hCG, testosteron i terapia zastępcza - fakty i mity

Kiedyś myślano, iż hormonalna terapia zastępcza zrewolucjonizuje życie ludzi. Nagle testosteron okazał się być lekiem na zaburzenia nastroju, spadek libido, gorsze samopoczucie, depresję, niepowodzenia w związkach, brak przyrostów masy mięśniowej itd...

1. Dlaczego terapia zastępcza testosteronem jest tak silnie promowana?
2. Co to jest TRT/HTZ?
3. Jakiego rodzaju produkty można stosować w TRT?
4. Mit 1: W HTZ można stosować trenbolone
5. Mit 2: Hormonalna terapia zastępcza nie wiąże się ze skutkami ubocznymi
6. Mit 3: „Nie można podawać hCG, jako pojedynczej substancji”
7. Mit 4: Trzeba brać testosteron, by podwyższyć stężenie testosteronu
8. Mit 5: Testosteron remedium na depresję i brak libido?
9. Podsumowanie

No ale jak to, czyli jednak nie polecasz nikomu testosteronu? Rób co uważasz, każdy ma wolny wybór i sam decyduje, co robi ze swoim życiem.

Jednak stosując jakąkolwiek substancję, musisz być świadomy licznych skutków ubocznych, jakie mogą się z tym wiązać. To nie znaczy, że od razu po wyjechaniu samochodem do miasta ulegniesz wypadkowi. Ale... im częściej i dłużej jeździsz, tym statystycznie na większe ryzyko jesteś narażony. Testosteron posiada liczne negatywne skutki uboczne, część z nich ujawnia się od razu, inne mogą być ceną, jaką zapłacisz po kilku, kilkunastu latach stosowania farmakologii.

Dlaczego terapia zastępcza testosteronem jest tak silnie promowana?

Bo to rynek warty dziesiątki czy nawet setki milionów dolarów. Powoli doszliśmy do etapu, gdy przepisuje się różnorakie leki ludziom, którzy są zdrowi. Przykłady? Nie każdy użytkownik inhibitorów PDE5 cierpi na dysfunkcję erekcji. Część nadużywa viagry i podobnych związków w celach „sportowych”, do podniesienia „możliwości” w łóżku. Większość amatorskich kulturystów sięga po testosteron, pochodne 19-nortestosteronu (np. nandrolon, trenbolon), rhGH, IGF-1, insulinę czy beta-mimetyki. Wcale nie muszą tego robić, tylko po prostu chcą.

Bardzo modne stało się sięganie po metforminę, a część z tych osób nie potrzebuje podobnych leków - wcale nie ma cukrzycy ani stanu poprzedzającego cukrzycę. Znam też ludzi, którzy z podobnych pobudek sięgają po „leczniczą marihuanę”, niektórzy biorą substancje narkotyczne, by poprawić sen, odreagować, „odstresować się” itd.

W USA kolosalnym problemem stało się np. nadużywanie opioidów (legalnych, np. morfiny, oksykodonu, i nielegalnych, np. heroiny, fentanylu), co zabija tysiące osób rocznie. Według Puja Seth i wsp., w 2016 r. 63 632 osoby zmarły w wyniku przedawkowania leków. W Stanach Zjednoczonych, z tego 66,4% (42 249) dotyczyło opioidów.

Fentanyl ewoluował od środka znanego tylko lekarzom do jednego z głównych opioidów na czarnym rynku. Podobną ewolucję przeszedł testosteron, obecnie jest jednym z głównych preparatów nadużywanych przez amatorskich sportowców. Z kolei „wspomaganie” u lepszej klasy zawodników, znacząco przykrócono przez regularne kontrole antydopingowe i ewolucję metod wykrywania testosteronu, pochodnych DHT i innych związków.

Co to jest TRT/HTZ?

TRT to inaczej testosterone replacement therapy, czyli hormonalna terapia zastępcza testosteronem. Uwaga: jak sama nazwa wskazuje TRT polega na dostarczaniu testosteronu, z kolei hormonalna terapia zastępcza jest terminem o wiele szerszym, sugeruje podawanie także zupełnie innych hormonów, nie tylko testosteronu.

HTZ polega na uzupełnianiu określonych hormonów, np. testosteronu u mężczyzn i estrogenów u kobiet. Teoretycznie pod HTZ można by podciągnąć np. podawanie rhGH czy IGF-1, a niektórzy naukowcy spekulują, iż do HTZ nada się trenbolone (odniosę się do tego później). I tu ważna uwaga: nie istnieje jednolita definicja niedoboru hormonów u mężczyzn, w różnych latach używano wielorakich terminów np.

• męskie klimakterium, męska andropauza
• zmniejszanie się stężenia androgenów związane z wiekiem (ADAM)
• częściowe zmniejszanie się stężenia androgenów związane z wiekiem (PADAM)
• późno występujący hipogonadyzm
• zespół niedoboru testosteronu
• hipogonadyzm lub zespół niedoboru testosteronu u dorosłych mężczyzn
• zespół niedoboru androgenów

Nie istnieje ugruntowany sposób terapii, każdy zaleca co innego, inne są progi odcięcia dla "zbyt niskiego" stężenia testosteronu. Michał Rabijewski, Wojciech Zgliczyński napisali: "Istotnym problemem w rozpoznawaniu zespołu TDS stanowi brak powszechnie akceptowanej dolnej granicy normy  testosteronu." (źródło: https://www.akademiamedycyny.pl/wp-content/uploads/2016/05/200901_Geriatria_008.pdf)

Jakiego rodzaju produkty można stosować w TRT?

Przykładowe produkty z testosteronem przepisywane mężczyznom w USA to:

• różnego rodzaju żele (np. androgel, androderm, fortesta, vogelxo, axiron), przezskórne podawanie testosteronu;
• testosteron doustny - testosteron na oleju, który ma się wchłaniać drogą limfatyczną. Doustny undekanian testosteronu (Andriol® Testocaps®) jest doustną formą terapii zastępczej testosteronem, która przywraca stężenie wspomnianego androgenu w normalnym zakresie i jest dostępny w ponad 80 krajach. Składa się z roztworu undekanianu testosteronu (TU) na olejowym nośniku, zawartego w miękkiej kapsułce żelatynowej. W przeciwieństwie do krystalicznego testosteronu, rozpuszczony w lipofilnym rozpuszczalniku znacznie zwiększa absorpcję. Deestryfikacja  w celu wytworzenia testosteronu i 5α-redukcja do produkcji dihydro-TU (DHTU) odbywa się szybko w ścianie jelita, jak również w krążeniu obwodowym. Niestety, z praktycznego punktu widzenia efekty osiągane wskutek stosowania takiego rodzaju testosteronu nie są obiecujące;
• testosteron iniekcyjny np. cypionate (andro cyp 100, andro cyp 200, dep Andro 200 IM, dep-Andro 100 IM, depo-Testosterone IM, Testred Cypionate 200), (mieszanka na oleju do podawania domięśniowego);
• testosteron iniekcyjny np. enanthate (np. durathate 200, delatestryl), (mieszanka na oleju do podawania domięśniowego);
• testosterone iniekcyjny np. undecanoate (mieszanka na oleju do podawania domięśniowego);
• plastry;
• produkt podany do policzka (FDA dopuściła do obrotu np. Striant w 2003 r.);
• podskórne aplikatory testosteronu.

Mit 1: W HTZ można stosować trenbolone

SARM (ang. selective androgen receptor modulator) to selektywne modulatory receptora androgenowego. Są to względnie bezpieczne środki, choć też mają wpływ oś HPTA i mogą mieć wpływ na spadek stężenia testosteronu endogennego. Z niewiadomych przyczyn niektórzy naukowcy próbują zaliczać do SARM np. trenbolon lub nandrolone. Donner DG i wsp. w 2016 roku wykazali, iż trenbolone chronił szczury przed odkładaniem się tłuszczu, hipercholesterolemią i... uszkodzeniami mięśnia sercowego!

Mało tego, trenbolone w odróżnieniu od testosteronu zmniejszał:

• odkładanie się tłuszczu wisceralnego
• ilość trójglicerydów
• hiperinsulemię
• oraz lepiej chronił serce szczurów

Co najciekawsze, trenbolone spowodował istotnie mniejsze włóknienie mięśnia sercowego oraz wzrost prostaty (w porównaniu do testosteronu). Stosowano dawki 2 mg na kg masy ciała zwierzęcia, a więc sporą dawkę trenbolonu. Naukowcy na końcu stwierdzili, iż... trenbolone byłby lepszy w hormonalnej terapii zastępczej od testosteronu. Cóż, pan Donner DG i wsp. nie zdają sobie chyba sprawy, iż trenbolone to jeden z najskuteczniejszych środków blokujących układ HPTA, więc mógłby on tylko pogłębić objawy niedoboru testosteronu u ludzi. Jak każdy steryd anaboliczno-androgenny, wywiera on też negatywny wpływ na serce i układ krążenia (zaburzenia HDL, LDL). Krótkoterminowe wyniki badania na szczurach nie są tu żadnym punktem odniesienia. U ludzi trenbolone może wywołać zawał serca, a nawet zawał nerki.

Podsumowanie

Nic nie wskazuje, by stosowanie środków z grupy 19-nortestosteronu było dobrym pomysłem w ramach HTZ. Wszystkie te preparaty cechuje supresja endogennego testosteronu, co powoduje pogorszenie odczuwania dolegliwości związanych z niskim stężeniem testosteronu. Do tej pory, dla mężczyzn jedynym skutecznym rozwiązaniem jest sięganie po testosteron egzogenny w różnej postaci. Sprawdzić mogą się też preparaty SERM, hCG oraz inhibitory aromatazy. Duże efekty przynoszą też zmiany w stylu życia, zwiększenie aktywności fizycznej, ekspozycja na światło słoneczne lub podawanie witaminy D w miesiącach jesiennych i zimowych.

Mit 2: Hormonalna terapia zastępcza nie wiąże się ze skutkami ubocznymi

Testosteron pozostaje w użyciu od połowy lat 30. XX wieku. Przez kilkadziesiąt lat dogłębnie zdołano poznać związane z nim skutki uboczne. Jeśli ktoś mówi, iż jakiś lek nie ma skutków ubocznych, to znaczy, że on nie działa. Każdy lek ma „ciemną stronę”, niektóre preparaty są tak silne, iż przedawkowane mogą zabić. Paracetamol może zabić, a jest lekiem sprzedawanym bez recepty, zalega nawet na półkach w supermarketach. Insulina może zabić w ciągu kilku godzin, beta-mimetyki tak samo, DNP (wycofany i zakazany do stosowania środek u ludzi) tak samo. Podawanie SAA wiąże się z różnorakimi, licznymi skutkami ubocznymi.

Testosteron może powodować:

• nadciśnienie tętnicze => wpływ na inhibicję 11β-HSD2. Nadciśnienie powoduje: udary mózgu, niedokrwienne, przerost lewej komory oraz niewydolność serca
• nadmierny wzrost libido; mechanizm: prawdopodobnie nie chodzi wcale o stężenie testosteronu (co wykazano w badaniach), ale raczej o wzrost stężenia estradiolu (aromatyzacja testosteronu) - wbrew obiegowym opiniom, u mężczyzn estradiol pełni równie istotne lub nawet ważniejsze funkcje, niż u płci pięknej
• zaburzenia profilu lipidowego (jednak w o wiele mniejszym stopniu, niż np. winstrol czy proviron); testosteron (długie estry) w dawce 200 mg tygodniowo zredukował poziom HDL o 9% (i to tylko wybranej frakcji, HDL3). Ale to nie wszystko - poziom LDL (złego cholesterolu) zmniejszył się o 16% u zawodników, którym podawano sam testosteron enanthate [JAMA, 1989]
• wzrost stanu zapalnego, szczególnie jeśli jednocześnie spożywa się alkohol;. Co ciekawe, z drugiej strony niedobory testosteronu (obserwowane np. z wiekiem) sprzyjają wzrostowi stanu zapalnego w organizmie. Niektóre badania wskazują, iż podawanie niewielkich dawek testosteronu jest obojętne lub ten wpływ jest pozytywny, jeśli chodzi o markery stanu zapalnego
• nadciśnienie tętnicze => aromatyzujące sterydy anaboliczno-androgenne; mechanizm: retencja sodu i płynów (estradiol), wpływ na syntezę angiotensynogenu w wątrobie (substrat reniny, z kolei wytwarzanej przez nerki)
• niewydolność oraz uszkodzenia nerek (bezpośrednio: toksyczność dla nerek oraz pośrednio poprzez wpływ na ciśnienie tętnicze. Zaznaczam, iż ta kwestia nie jest na razie dobrze zbadana, a mechanizm jest z pewnością wieloczynnikowy)
• zaburzenia zakrzepowo-zatorowe (wpływ na czynniki krzepnięcia oraz hematokryt)
• nadkrwistość - nadmiar krwinek czerwonych występuje nawet u 20% stosujących hormonalną terapię zastępczą, możliwy jest udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, przemijający atak niedokrwienny mózgu, zatorowość płucna, zakrzepica naczyń trzewnych, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnic obwodowych). W studium z Tromsø wykazano, iż mężczyźni mający poziom hematokrytu (hematokryt = ilość erytrocytów) większy lub równy, niż 46%, mają ponad 1.5 raza większą szansę na incydent żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism; VTE) oraz 2.37 razy większą szansę na nieprowokowany incydent żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w porównaniu do mężczyzn mających hematokryt niższy, niż 43%
• zablokowanie układu HPTA
• bezpłodność (nawet niewielkie dawki testosteronu). W badaniach Wallace EM i wsp., 28 zdrowych, płodnych mężczyzn w wieku 23-40 lat, otrzymywało 200 mg testosteronu enanthate tygodniowo. Azoospermię (brak plemników) uzyskano u 17 z 28 mężczyzn
• wzrost ilości prolaktyny (może wystąpić wtórnie do wzrostu ilości estradiolu lub poprzez inny, niezależny mechanizm). Podwyższona ilość prolaktyny w ustroju ma wpływ na obniżenie libido oraz impotencję
• ginekomastię (prawdopodobnie wpływ na estrogeny)
• łysienie, uwarunkowane genetycznie
• wzrost owłosienia (np. brzuch, plecy)
• trądzik
• nasiloną retencję wody oraz sodu
• powikłania sercowo-naczyniowe (przebudowę serca, przerost lewej komory, pogrubienie ścian, szczególnie lewej komory serca, rozwój różnego rodzaju kardiomiopatii, np. przerostowej, zaburzenia lipidogramu, nadciśnienie)
• incydenty sercowe – migotanie przedsionków, zaburzenia trwania odstępu QT, zawały. Stosowanie SAA, może mieć wpływ na obniżenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), choć badania w tym zakresie przynoszą różne rezultaty, obniżenie LVEF => niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction). D’Andrea oraz wspólnicy wykazali, że nadużywanie SAA powoduje (wiele lat po zakończeniu stosowania dopingu) upośledzenie funkcji skurczowej, jak i rozkurczowej serca. Zjawisko silnie skorelowane jest z dawkami oraz czasem stosowania SAA

Mit 3: „Nie można podawać hCG, jako pojedynczej substancji”

hCG (human chorionic gonadotropin) to gonadotropina kosmówkowa. Została odkryta w 1920 r., a dopuszczona do stosowania w USA od 5 marca 1973 r. Działanie hCG jest bardzo podobne do LH (hormonu luteinizującego). W efekcie hCG u mężczyzn pobudza wydzielanie androgenów, w szczególności testosteronu w komórkach Leydiga. Fizjologicznie hCG powstaje w czasie ciąży w łożysku. Co ciekawe, jedynym hormonem posiadającym zdolność pobudzania receptora dla FSH jest... FSH (hormon folikulotropowy). Pośrednio na FSH wpływają tamoxifen, clomid i inne środki z tej grupy (patr grafika w dalszej cześci tekstu). hCG to jeden z najczęściej stosowanych preparatów pozwalających na przywrócenie funkcjonowania jąder po cyklu np. na steroidach anaboliczno-androgennych, prohormonach itd. Żadne badania nie wskazują, by podawanie samego hCG mężczyznom miało znaczące skutki uboczne. W niektórych badaniach np. Vicari E. i wsp. podawano hCG do 120 miesięcy! D'Agata R i wsp. podawali 1500 IU 3 x w tygodniu, przez 23 miesiące. W badaniach Vicari E. i wsp. wskutek kuracji hCG średnia objętość jąder wzrosła z 3,8 +/- 0,2 ml do maksymalnie 14,9 ± 1,1 ml po 22,2 ± 2,3 miesiącach terapii. U 70% pacjentów samo hCG wystarczyło do przywrócenia płodności. Tak, hCG może mieć wpływ na FSH, ale nic nie wskazuje, by gonadotropina kosmówkowa stanowiła aż takie zagrożenie dla jąder. To nie znaczy, że rekomenduję długotrwałą terapię hCG - nie ma przekonywujących dowodów, by było to zdrowe i potrzebne.

Mit 4: Trzeba brać testosteron, by podwyższyć stężenie testosteronu

Wbrew żelaznym mitom powielanym w internecie nie ma sensu jednoczesne podawanie dwóch środków z grupy SERM (np. tamoxifenu - znanego pod handlową nazwą: nolvadex i clomidu, cytrynianiu klomifenu). Ich budowa wskazuje, że niewiele się różnią i potwierdzają to liczne badania przeprowadzone na ludziach.

Nieprawdą jest, że trzeba brać testosteron np. w postaci żelu czy zawiesiny na oleju by podwyższyć stężenie T endogennego. Stężenie testosteronu podwyższają: hCG, inhibitory aromatazy oraz preparaty SERM.

W jednym z badań Ramasamy R. i wsp. 93 mężczyznom podawano:

• testosteron iniekcyjny (31)
• żel z testosteronem (31)
• cytrynian klomifenu (31)

Mężczyźni byli dobrani wiekiem z kohorty 1150 osób na HTZ. Poziom testosteronu wzrósł z:

•  224 do 1104 ng / dl w grupie testosteronu iniekcyjnego
•  230 do 412 ng / dl w grupie żelu z testosteronem
• 247 do 504 ng / dl w grupie klomifenu (preparat SERM)

W badaniach Sachin V. Bendre i wsp. podawanie cytrynianu klomifenu (25 mg co drugi dzień) spowodowało:

• wzrost stężenia testosteronu z 233 ± 66 ng / dl do 581 ± 161 ng / dl po 3 miesiącach terapii (czyli wzrost stężenia testosteronu o 149.4%)
• wyjściowe stężenia LH wzrosły z 3,3 ± 1,6 mIU / ml do 5,7 ± 1,7 mIU / ml (wzrost o 72.7%)
• wyjściowe stężenia FSH wzrosły z 2,8 ± 1,5 mIU / ml do 6,2 ± 3 mIU / ml po podawaniu klomidu (wzrost o 121.4%)

W badaniach Helo S. i wsp. porównano podawanie klomidu 25 mg dziennie lub anastrazolu 1 mg dziennie. Mężczyźni wyjściowo mieli stężenie testosteronu mniejsze niż 350 ng / dL.

W obu grupach (po 6 i 12 tygodniach) odnotowano zwyżkę stężenia testosteronu:

• 571 ng / dL w grupie cytrynianiu klomifenu
• 408 ng / dL w grupie anastrazolu

Stężenie estradiolu wzrosło w grupie clomidu, a spadło w grupie anastrazolu. Ogólnie testosteron wzrósł o 130% w grupie clomidu oraz o 69% w grupie anastrazolu.

W badaniu z 2016 r. Dias JP i wsp., u mężczyzn w podeszłym wieku (65 i więcej lat) z niskim poziomem testosteronu <350 ng / dL terapia anastrazolem (1 mg dziennie) okazała się lepsza od podawania żelu z testosteronem (5 g dziennie). W grupie placebo podawano tabletki lub żel.

Po 12 miesiącach podawania IA (anastrazolu):

• beztłuszczowa masa ciała wzrosła o 1,2 ± 0,6 kg
• jednocześnie mężczyźni pozbyli się średnio ~1,8 ± 0,6 kg tkanki tłuszczowej
• siła uścisku ręki nie wzrosła
• siła w prostowaniu nóg wzrosła niewiele mniej niż w grupie żelu z testosteronem
• siła w zginaniu nóg wzrosła mniej, w porównaniu do grupy żelu z testosteronem
• gęstość mineralna w odcinku lędźwiowym kręgosłupa była mniejsza w grupie anastrazolu, niż w placebo

W badaniu Andrzeja Gomuły oraz Michała Rabijewskiego łącznej analizie poddano 1267 mężczyzn w wieku 20–89 lat. Na podstawie wskaźnika deficytu testosteronu i/lub stanu klinicznego pacjenta, 908 z nich poddano terapii indukcji endosyntezy testosteronu przy użyciu hCG (5000 IU co 3-4 dni). hCG były to produkty: Biogonadyl (Biomed, Polska), Pregnyl (Organon, Holandia) i Choragon (Ferring, Niemcy).

Wyniki?

W trakcie leczenia hormonalnego 908 pacjentów, stężenie T w różnych grupach wiekowych wzrosło średnio o 88 ± 128%. Równocześnie stwierdzono, że przy identycznej stymulacji hCG, możliwość endosyntezy w grupach 30–89 lat spada liniowo wraz z wiekiem i jest to zgodne z fizjologią:

• w wieku 30–39 lat średni wzrost stężenia testosteronu wynosił średnio 128%
• w wieku 40–49 lat wynosił średnio 126%
• w wieku 50–59 lat — 129%
• w wieku 60–69 lat — 121%
• w wieku 70–79 lat — 99%
• w wieku 80–99 lat — 88%

Mit 5: Testosteron remedium na depresję i brak libido?

Niekoniecznie. Po pierwsze, u mężczyzny nadmiar testosteronu wcale nie gwarantuje dobrego nastroju i „bycia supermenem w łóżku”. Może się okazać, iż za niewydolnością seksualną (która przyczynia się do depresji) stoi proces miażdżycowy lub inne, poważne zaburzenia zdrowotne (np. nadciśnienie, uszkodzenia wątroby, niewydolność serca, zmiany w rodzaju kardiomiopatii, upośledzenie frakcji wyrzutowej, szczególnie lewej komory serca). Takich mężczyzn „kuracja” testosteronem może nawet zabić!

W badaniach Baumhäkel M. i wsp. udowodniono, iż zaburzenia erekcji są bezsprzecznie związane z ryzykiem sercowo-naczyniowym. Mało tego, zaburzenia erekcji występują na kilka lat przed poważnym zdarzeniem sercowo-naczyniowym.

Podsumowanie

Istnieje wiele wątpliwości odnośnie HTZ. To zagadnienie budzi niezliczone kontrowersje wśród naukowców. Nigdy nie wiemy, jak zachowa się dana osoba przy wieloletnim podawaniu substancji farmakologicznej. Wcale nie ma pewności, czy testosteron nie będzie wywoływał nasilonych skutków ubocznych. Ponadto wcale nie trzeba brać testosteronu w postaci żelu czy iniekcji, by zwiększyć jego stężenie. Dobrze sprawdzają się w tej roli preparaty SERM (cytrynian klomifenu, tamoxifen) czy hCG. U niektórych mężczyzn dobre efekty dają inhibitory aromatazy, jednak nie polecałbym takiego rozwiązania. Estrogeny są niesłychanie istotne dla mężczyzny, więc ich tłumienie wcale nie należy do dobrych pomysłów. Tak naprawdę, do podwyższenia stężenia testosteronu wystarczy pozbycie się tkanki tłuszczowej, aktywność fizyczna i zapewnienie odpowiedniej podaży witamin oraz pierwiastków śladowych (np. cynku). Zanim sięgniesz po jakiekolwiek leki, skonsultuj się z lekarzem, specjalistą w danej dziedzinie. Stosowanie na własną rękę farmakologii może skończyć się poważnym zagrożeniem dla zdrowia.

Referencje:

U.S. Food and Drug Administration. FDA launches a multi-pronged strategy to strengthen safeguards for children treated with antidepressant medications; in Press Announcements. 2004

Greta A Bushnell, MSPH,1 Til Stürmer, MD, MPH, PhD,1 Sonja A Swanson, ScD,2,4 Alice White, MSPH, PhD,1 Deborah Azrael, PhD,3 Virginia Pate, MS,1 and Matthew Miller, MD, MPH, ScD5 “Dosing of selective serotonin reuptake inhibitors in children and adults before and after the FDA black-box warning” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5033112/#R2

Leslie LK, Newman TB, Chesney PJ, et al. The Food and Drug Administration’s deliberations on antidepressant use in pediatric patients. Pediatrics. 2005;116:195–204.

Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:332–339.

de Vries YA1, de Jonge P2, Kalverdijk L3, Bos JH4, Schuiling-Veninga CC4, Hak E4. „Poor guideline adherence in the initiation of antidepressant treatment in children and adolescents in the Netherlands: choice of antidepressant and dose” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26988978

Andrea Rossi,corresponding author1 Alessandra Barraco,1 and Pietro Donda “Fluoxetine: a review on evidence based medicine” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC356924/

Increasing Prevalence of Parent-Reported Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Among Children --- United States, 2003 and 2007 https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5944a3.htm

E. Mutschler "Farmakologia i toksykologia", WYDANIE III

Kok-Yong Chin, and Soelaiman Ima-Nirwana “The Effects of Testosterone Deficiency and Its Replacement on Inflammatory Markers in Rats: A Pilot Study” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5554614/

Stella Vodo, 1 Nicoletta Bechi, 1 Anna Petroni, 2 Carolina Muscoli, 3 and Anna Maria Aloisi  “Testosterone-Induced Effects on Lipids and Inflammation”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3628213/

Jerald Bain “The many faces of testosterone”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2686330/

Darrell Hulisz, Melissa Lagzdins „Drug-Induced Hypertension”

William F. Pendergraft, Leal C. Herlitz, Denyse Thornley-Brown, Mitchell Rosner, and John L. Nilescorresponding author† “Nephrotoxic Effects of Common and Emerging Drugs of Abuse” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4220747/

E. Charles Osterberg, Aaron M. Bernie, and Ranjith Ramasamy „Risks of testosterone replacement therapy in men” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3897047/

Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromsø study http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817030/

Wallace EM1, Gow SM, Wu FC  “Comparison between testosterone enanthate-induced azoospermia and oligozoospermia in a male contraceptive study. I: Plasma luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, testosterone, estradiol, and inhibin concentrations.” J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):290-3.

Baggish AL1, Weiner RB2, Kanayama G2, Hudson JI2, Lu MT2, Hoffmann U2, Pope HG Jr1. “Cardiovascular Toxicity of Illicit Anabolic-Androgenic Steroid Use”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28533317

D'Andrea A, Caso P, Salerno G, et al. Left ventricular early myocardial dysfunction after chronic misuse of anabolic androgenic steroids: a Doppler myocardial and strain imaging analysis. Br J Sports Med. 2007;41:149–55.

Karila TA, Karjalainen JE, Mantysaari MJ, et al. Anabolic androgenic steroids produce dose-dependent increase in left ventricular mass in power athletes, and this effect is potentiated by concomitant use of growth hormone. Int J Sports Med. 2003;24:337–43. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12868044

Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, Singh AB, Bhasin D, Berman N, Chen X, Yarasheski KE, Magliano L, Dzekov C, Dzekov J, Bross R, Phillips J, Sinha-Hikim I, Shen R, Storer TW 2001 Testosterone dose-response relation-ships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 281:E1172–E1181 http://ajpendo.physiology.org/cgi/reprint/281/6/E1172

https://www.drugs.com/pro/methyltestosterone.html

Alexander W Pastuszak, Lissette P Gomez, Jason M Scovell, Mohit Khera, Dolores J Lamb and Larry I Lipshultz „Comparison of the Effects of Testosterone Gels, Injections, and Pellets on Serum Hormones, Erythrocytosis, Lipids, and Prostate-Specific Antigen” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4599554/

Jennifer J. Shoskes,1 Meghan K. Wilson,2 and Michael L. Spinner “Pharmacology of testosterone replacement therapy preparations” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5182226/

Donner DG1, Elliott GE1, Beck BR1, Bulmer AC1, Lam AK1, Headrick JP1, Du Toit EF1. “Trenbolone Improves Cardiometabolic Risk Factors and Myocardial Tolerance to Ischemia-Reperfusion in Male Rats With Testosterone-Deficient Metabolic Syndrome.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26584015

Ramasamy R, Scovell JM, Kovac JR, Lipshultz LI "Testosterone supplementation versus clomiphene citrate for hypogonadism: an age matched comparison of satisfaction and efficacy". www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24657837

Helo S, Ellen J, Mechlin C, et al. A Randomized Prospective Double-Blind Comparison Trial of Clomiphene Citrate and Anastrozole in Raising Testosterone in Hypogonadal Infertile Men. J Sex Med 2015;12:1761-9. 10.1111/jsm.12944 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26176805

Sachin V. Bendre,  Pamela J. Murray and Shehzad Basaria „Clomiphene Citrate Effectively Increases Testosterone in Obese, Young, Hypogonadal Men” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4734653/