Trening i sterydy, a ryzyko zakrzepowo-zatorowe?!

Procesy hemostazy są niezwykle skomplikowane. Z jednej strony organizm aktywuje mechanizmy prozakrzepowe, gdyż mają one duże znaczenie dla hamowania krwawień po uszkodzeniu naczyń, z drugiej, uruchamiane są mechanizmy chroniące przed nadmiernym krzepnięciem. Wydaje się, iż cytokiny w rodzaju TNF-α, IL-1, IL-6 mogą indukować zarówno reakcje pro-, jak i przeciwzakrzepowe. Trening ma wpływ na cytokiny, jednak wiele zależy od jego intensywności oraz objętości.

Jakie czynniki biorą udział w krzepnięciu krwi?

W procesie krzepnięcia biorą udział:

• płytki krwi,
• czynnik von Willebranda (vWF) oraz inne czynniki np. I: fibrynogen, II: protrombina, (kaskada krzepnięcia); choroba von Willebranda (vWD) jest najczęściej występującą skazą krwotoczną. Czynnik von Willebranda (vWF) jest nośnikiem dla czynnika VIII (czynnik antyhemofilowego) i jest z nim słabo związany,
• witamina K (protrombina jest zależna od witaminy K; protrombina jest wytwarzana w wątrobie z udziałem witaminy K; ponadto czynniki krzepnięcia IX: czynnik Christmasa i X: czynnik Stuarta-Prowera też są zależne od witaminy K),
• tłuszcze (pośrednio, gdyż witamina K wchłania się z tłuszczem. Złe wchłanianie witaminy K, np. przy niedrożności dróg żółciowych, ma wpływ na czynniki krzepnięcia: II, IX i X),
• wątroba (pośrednio; przy chorobach wątroby odnotowuje się spadek czynnika I, II, V, VII, IX, X i XII, a mają one wpływ na krzepnięcie krwi),
• fibrynogen (rozpuszczalne białko osocza; białko ostrej fazy; czynnik ryzyka udaru i choroby niedokrwiennej serca),
• czerwone krwinki,
• kolagen,
• leukocyty (np. neutrofile),
• endotelina (wywołuje skurcz naczynia),
• ADP i tromboksan A2 (zwiększają agregację płytek krwi),
• glikoproteina.

U zdrowych ludzi istnieje dynamiczna równowaga pomiędzy procesem krzepnięcia a aktywacją czynników antyzakrzepowych (np. t-PA, trombomodulina, trombina, białko C, białko S i i inne). Obecne badania wskazują, iż trening wywiera wpływ na hemostazę. Pojedyncza sesja treningowa zwiększa krzepliwość krwi, gdyż skraca APTT.

Co to jest PTT i APTT?

PTT mówi nam o funkcjonowaniu kaskady krzepnięcia różnych czynników. Są to czynniki - I: fibrynogen, II: protrombina, czynnik V: proakceleryna, VIII: czynnik antyhemofilowy, IX: czynnik Christmasa, czynnik XI; XII: czynnik Hagemana).

APTT jest zwany czasem kaolinowo-kefalinowym. APTT jest to czas częściowej tromboplastyny po podaniu aktywatora. Wynik APTT jest ważny przy leczeniu przeciwzakrzepowym. Wynik APTT powyżej 100 sekund oznacza, iż pacjent dostaje za dużo heparyny. Wynik poniżej 50 sekund oznacza, że prawdopodobnie pacjent otrzymuje za mało leków przeciwkrzepliwych.

Jaki wpływ ma trening na procesy krzepnięcia?

Zwykle trening powoduje skrócenie czasu APTT, a więc działa prozakrzepowo (jednak oddziaływanie jest krótkotrwałe). Dodatkowo trening zwiększa ilość czynnika VIII: czynnika antyhemofilowego (jest związany z czynnikem von Willebranda; ten ostatni jest jego nośnikiem). Wzrost stężenia czynnika antyhemofilowego zależy od intensywności treningu i trwa w trakcie odbudowy powysiłkowej. Jeśli chodzi o wpływ treningu na stężenie fibrynogenu (rozpuszczalnego białka osocza), to badania przynoszą sprzeczne rezultaty. Organizm w odpowiedzi na wysiłek fizyczny równolegle aktywuje również czynniki przeciwkrzepliwe, co wielokrotnie wykazywano w badaniach (tPA -> aktywacja fibrynolizy; tPA -> tissue-type plasminogen activator; jest to tkankowy aktywator plazminogenu).

Trening o umiarkowanej intensywności zwiększa aktywność fibrynolityczną, bez jednoczesnej aktywacji mechanizmów krzepliwości. Bardzo ciężkie ćwiczenia fizyczne wywierają wpływ na aktywność pro- i przeciwkrzepliwą.

Zwiększenie fibrynolizy następuje poprzez:

• aktywację (wzrost) tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) ▲,
• zmniejszenie aktywności PAI ▼ (PAI jest inhibitorem aktywatora plazminogenu; osłabia on fibrynolizę i zwiększa zakrzepicę).

A jak to jest ze sterydami anaboliczno-androgennymi?

Już przy znikomej dawce 200 mg testosteronu tygodniowo należy liczyć się z 2.5-krotnym wzrostem stężeń testosteronu i estradiolu! Powstające wskutek oddziaływania kompleksu aromatazy estrogeny, wykazują działanie prozakrzepowe przez podwyższenie aktywności czynnika krzepnięcia VII, obniżenie stężeń naturalnych antykoagulantów: AT, białka S, oraz przez generację trombiny. Dodatkowo sterydy anaboliczno-androgenne zwiększają ilość hematokrytu (czerwonych krwinek). Czerwone krwinki przenoszą tlen do mięśni zapewniając większą moc i wydolność danej osoby.

Testosteron i inne SAA mogą znacząco zwiększać poziom hematokrytu. W wielu badaniach mężczyznom musiano przestać podawać testosteron, bo ich poziom hematokrytu przekroczył 54%. Najgorsze skutki testosteron przynosi mężczyznom w wieku 60-75 lat. Wzrost poziomu hematokrytu u mężczyzn poniżej 35 lat nie był spektakularny. Żaden z nich nie osiągnął poziomu 54%.

Z kolei:

• aż 83% starszych mężczyzn w grupie 25 mg testosteronu,
• 58% starszych mężczyzn w grupie 50 mg testosteronu,
• 75% starszych mężczyzn w grupie 125 mg testosteronu,
• 85% starszych mężczyzn w grupie 300 mg testosteronu,
• 83% starszych mężczyzn w grupie 600 mg testosteronu,
• osiągnęło szczytowy poziom hematokrytu w 12. tygodniu podawania testosteronu.

W studium z Tromsø wykazano, iż mężczyźni mający poziom hematokrytu (hematokryt = ilość erytrocytów) równy lub większy, niż 46%, mają ponad 1.5 raza większą szansę na incydent żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ang. venous thromboembolism; VTE) oraz 2.37 razy większą szansę na nieprowokowany incydent żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w porównaniu do mężczyzn mających hematokryt niższy, niż 43%!

Czy biorąc SAA wystarczy regularnie oddawać krew?

Nie. „Bezzasadnie powtarzane upusty w celu obniżenia hematokrytu lub profilaktyki powikłań zakrzepowo-zatorowych prowadzą do niedoboru żelaza ze wszystkimi jego konsekwencjami, które klinicznie mogą imitować zespół wzmożonej lepkości. Ponadto, ze względu na zmianę właściwości reologicznych erytrocytów dochodzi do powikłań zatorowo-zakrzepowych.”

Czy biorąc SAA wystarczy regularnie brać warfarynę?

Nie. Znam „ekspertów z Youtube”, którzy polecają beztrosko warfarynę w trakcie cyklu na SAA. Tymczasem może ona zabić! Na 40 śmierci związanych z warfaryną aż 35 (88%) było spowodowanych krwotokiem śródmózgowym. W najlepszym razie taki krwotok kończy się ciężkim inwalidztwem. Warfaryna powinna być podawana w ostateczności i pod nadzorem i ze wskazań lekarza. Osoby zachęcające do stosowania tych lub tamtych leków („bo mi one nie zaszkodziły”) powinny się dobrze zastanowić.

Anapolon (oxymetholone) i jego wpływ na czynniki krzepnięcia

Anapolon może być toksyczny dla wątroby, ale także nerek. Prawdopodobnie wykazuje działanie prozakrzepowe, m.in. przez wpływ na czerwone krwinki. W jednym z badań opublikowanych w 2014 roku na łamach „QJM: An International Journal of Medicine” 40-letni mężczyzna został przyjęty do szpitala z silnym bólem w dolnej części pleców. Ból pojawił się na 24 godziny przed przyjęciem do szpitala. Na nic innego się nie skarżył. Mężczyzna okazał się być ciężarowcem. Nie przyznał się do stosowania żadnych leków.

Wstępne wyniki laboratoryjne mogą wskazywać, że mężczyzna nie mówił prawdy:

• hematokryt 52% (norma do 53%),
• hemoglobina 17,9 g/dl (norma: 14-18 g/dl),
• białe krwinki 9100 / mm3,
• kreatynina 1,57 mg/dl,
• EPO 5.1 mU/ml.

W kolarstwie wynik hematokrytu powyżej 50 oznaczał problemy dla zawodnika. Było tak w latach 90. XX wieku, gdy nie opracowano jeszcze metody na wykrywanie EPO. Użycie dopingu stwierdzano pośrednio poprzez poziom hematokrytu. Hematokryt mówi nam, jaki % krwi stanowią krwinki czerwone. W przypadku tego mężczyzny wynik 53% mówi o tym, że na 100 ml krwi, aż 53% to erytrocyty. Im większy hematokryt, tym teoretycznie lepsze wyniki wytrzymałościowe może osiągać dana osoba.

Przeprowadzona tomografem komputerowym analiza dolnej części tułowia wykazała u mężczyzny ostro rozgraniczony obszar w kształcie klina w prawej nerce. Zidentyfikowano zawał nerki. Jest to bardzo rzadkie schorzenie. Syndrom poprzedzający zawał nerki, czyli zakrzepica tętnicy nerkowej (ZTN) jest niezmiernie rzadko spotykana. Przeprowadzono echokardiogram, który nie wykazał obecności skrzepów w sercu. Wykluczono również genetyczne przyczyny choroby oraz nabytą trombofilię (nadkrzepliwość). Mężczyzna w końcu przyznał się do stosowania oxymetholonu (50 mg dziennie) przez ostatnie 3 miesiące. Ostatnią tabletkę miał wziąć na 2 dni przed przyjęciem do szpitala. Używał tego środka 4 lata wcześniej przez 6 miesięcy.

Czy oxymetholon mógł wywołać podobne objawy?

Tak, gdyż ma ogromny wpływ na czynniki krzepnięcia, zwiększa agregację płytek krwi oraz zwiększa erytrocytozę. Wyniki mężczyzny wskazują na erytrocytozę. Zawał nerki z reguły wynika z choroby zakrzepowo-zatorowej. Na 94 pacjentów z zawałem nerek 25% miało problemy o źródle sercowym, w 31% źródłem były nieprawidłowości w budowie tętnic nerkowych, a 16% miało hiperkoagulację (nadpłytkowość). W 29% przypadków nie stwierdzono przyczyny zawału nerki. Mężczyzna miał poziom hematokrytu, który przypominał wskazania występujące przy czerwienicy prawdziwej. Mężczyźnie podawano 100 mg aspiryny dziennie oraz lek przeciwzakrzepowy (acenokumarol).

VTE (chorobę zakrzepowo-zatorową) mogą prowokować:

• operacje chirurgiczne,
• urazy wielonarządowe, złamania miednicy, złamania kości długich kończyn dolnych),
• wstrząs,
• unieruchomienie (np. rozległe złamania),
• długotrwała podróż,
• terapia estrogenowa/antykoncepcja hormonalna (stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych, szczególnie środki III generacji zawierające pochodne progesteronu),
• ciąża (ryzyko wzrasta 5-krotnie!),
• hormonalna terapia zastępcza (np. testosteron),
• stosowanie dopingu (np. różne rodzaje testosteronu),
• stosowanie SERM (powszechne w dopingu).

Czy inne SAA mają wpływ na czynniki krzepnięcia?

Tak. Oxandrolone w dawce 20 mg dziennie w ciągu 14 dni może wpływać na zwiększenie krzepliwości krwi, np. odnotowano wzrost czynników krzepnięcia typu II i V. Czynnik II (protrombina) jest aktywowany w ramach kompleksu protrombinowego. Jest produkowany w wątrobie i zależny od witaminy K (podobnie, jak czynnik X). Z kolei w trakcie kuracji oxandrolonem czynnik VII zmniejszył się, a po pewnym czasie wrócił do wartości wyjściowych, natomiast czynnik VIII – odnotowano tylko niewielki wzrost. Czynnik V jest wiązany z zakrzepicą żylną, z kolei czynnik VII z chorobą naczyń wieńcowych i inicjuje ciąg kaskady prozakrzepowej u człowieka. Z drugiej strony np. oxandrolone redukuje ilość fibrynogenu. Jednak, czy to wystarczy?

20 mg dziennie oxandrolonu miało działanie przeciwzakrzepowe:

• plazminogen wzrósł po 7 dniach z poziomu 100% ± 21% do 174% ± 21%,
• PAI-1 zmniejszył się po 3 dniach podawania oxandrolonu z 16 ± 9 do 7 ± 4 mg/dL,
• fibrynogen zmniejszył się o 22 ± 12%.

Jednak oxandrolone wywierał również działanie prozakrzepowe:

• czynnik krzepnięcia II wzrósł z poziomu 88 ± 15% do 122 ± 11 % po 14 dniach (norma 80-120%),
• czynnik krzepnięcia V wzrósł ze 105 ± 21% do 179 ± 36% po 14 dniach (norma 65-140%),
• czynnik krzepnięcia VII zmniejszył się po 3 dniach z 91% ± 26% do 83% ±18%, jednak po 14 dniach powrócił do wartości nieco wyższych, wyjściowych 93% ± 19% (norma 65-140%),
• wzrost czynnika VIII był nieznaczny z 111% ± 64% do 125% ± 55% (norma 55-145%),
• czynnik X rósł stale w ciągu 14 dni kuracji z 96% ± 11% do 107% ± 25%, jednak po odstawieniu oxandrolonu spadł do wartości wyjściowych po 42 dniach ze 107% ± 25% do 89% ± 25% (norma wynosi od 45 do 155%).

Jak widać, więcej tu pytań, niż odpowiedzi. Trenbolone i testosteron mogą mieć wpływ na czynniki krzepnięcia, jednak istnieje tu wiele znaków zapytania. Jedne badania wskazują, iż testosteron wpływa np. na aktywację czynnika krzepnięcia VII oraz fibrynogenu, w innych obserwacjach nie stwierdzono takiego związku. Jakby tego było mało, w wielu aspektach testosteron posiada działanie antyzakrzepowe – zwiększa tPA (tkankowy aktywator plazminogenu), zwiększa produkcję tlenku azotu oraz redukuje PAI-1 (wiele z tych obserwacji wymaga jednak potwierdzenia w badaniach u ludzi).

Podsumowanie

Zarówno trening, jak i podawanie SAA, mogą mieć działanie pro- i przeciwzakrzepowe. Osoby biorące wysokie dawki leków o działaniu hormonalnym powinny wziąć pod uwagę ich wpływ na czynniki krzepnięcia, który może zaważyć na całym dalszym życiu. Nie należy beztrosko sięgać po aspirynę lub warfarynę, gdyż brane przewlekle mogą wywołać wiele skutków ubocznych (aspiryna przez swoją nieselektywność pod względem oddziaływania na szlak COX-1 i COX-2). W dużych dawkach i przy regularnym braniu oba te środki mogą zabić. Wydaje się, iż regularny, umiarkowany wysiłek fizyczny wpływa raczej na obniżenie ryzyka zakrzepowego. Zupełnie inaczej wygląda sytuacja ciężkiego treningu połączonego np. z odwodnieniem.

Referencje:

Ksenia Bykowska “Klasyfikacja i diagnostyka choroby von Willebranda"

Kathleen Deska PAGANA, Timothy J. PAGANA „Testy laboratoryjne i badania diagnostyczne w medycynie”

„Robbins. Patologia” autorstwa V. Kumar, A.K. Abbas, J. C. Aster (wydawnictwo: Edra Urban & Partner).

El-Sayed MS1, Sale C, Jones PG, Chester M. “Blood hemostasis in exercise and training”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10795781

Renata Świątkowska-Stodulska, Anna Babińska, Krzysztof Sworczak „WPŁYW WYBRANYCH HORMONóW NA POSZCZEGóLNE PARAMETRY UKŁADU HEMOSTAZY” https://www.researchgate.net/profile/Krzysztof_Sworczak/publication/5673753_Effect_of_selected_hormones_on_particular_parameters_of_hemostasis/links/09e4150de9ea9f2dc2000000/Effect-of-selected-hormones-on-particular-parameters-of-hemostasis.pdf

Wallace EM1, Gow SM, Wu FC “Comparison between testosterone enanthate-induced azoospermia and oligozoospermia in a male contraceptive study. I: Plasma luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, testosterone, estradiol, and inhibin concentrations.” J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):290-3.

„Powikłania układowe przewlekłej hipoksji i ich leczenie” Folia Cardiol. 2001, tom 8, supl. Bhttps://journals.viamedica.pl/cardiology_journal/article/download/22432/17929

E. Ammatuna, M.R. Nijziel Polycythemia and renal infarction in a bodybuilderhttp://qjmed.oxfordjournals.org/content/107/8/661.long

Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, Singh AB, Mac RP, Lee M, Yarasheski KE, Sinha-Hikim I, Dzekov C, Dzekov J, Magliano L, Storer TW 2005 Older men are as responsive as young men to the anabolic effects of graded doses of testosterone on the skeletal muscle. J Clin Endocrinol Metab 90:678–688

Bhasin S, Woodhouse L, Casaburi R, Singh AB, Bhasin D, Berman N, Chen X, Yarasheski KE, Magliano L, Dzekov C, Dzekov J, Bross R, Phillips J, Sinha-Hikim I, Shen R, Storer TW 2001 Testosterone dose-response relation-ships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab 281:E1172–E1181

Hematocrit and risk of venous thromboembolism in a general population. The Tromsø studyhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817030/

„Żylna choroba zakrzepowo--zatorowa w praktyce lekarza rodzinnego”

Nighat N. Kahn,Asru K. Sinha “Effects of Oxandrolone, an Anabolic Steroid, on Hemostasis”http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.20532/pdf

Srinath Reshmi, Nauder Faraday, Adrian Dobs “Testosterone and Arterial Thrombosis”https://www.jscimedcentral.com/Endocrinology/endocrinology-spidhypogonadism-1041.pdf

Suharti C1, van Gorp EC, Setiati TE, Dolmans WM, Djokomoeljanto RJ, Hack CE, ten CH, van der Meer JW “The role of cytokines in activation of coagulation and fibrinolysis in dengue shock syndrome.”https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11858187