Stan zapalny - przyczyny, objawy, leczenie

Odkrycie i zrozumienie mechanizmów zapalnych sięgają czasów starożytnych Egipcjan i Greków. Pierwszy opis stanu zapalnego pojawia się w pracach Aulusa Corneliusa Celsusa, który zdefiniował cztery podstawowe objawy stanu zapalnego: zaczerwienienie, obrzęk, temperatura, ból.

1. Jak się manifestuje stan zapalny?
2. Skąd się bierze zapalenie?
3. Stan zapalny a trening
4. Zapalenie a choroby sercowo-naczyniowe
5. Stan zapalny a nowotwory
6. Czynniki żywieniowe, a stan zapalny.
7. Dieta Intermittent fasting a stan zapalny
8. Stan zapalny, a choroba sercowo-naczyniowa
9. Stan zapalny, a nowotwory
10. Intermittent fasting, a stan zapalny

W II wieku n.e. rzymski chirurg Galen zdefiniował stan zapalny jako korzystny, wczesny element procesów gojenia uszkodzonych tkanek, prowadzący do wyzdrowienia. Niektórzy autorzy sugerują, że wprowadził piąty objaw stanu zapalnego, tj. utratę funkcji (upośledzenie czynności tkanki lub narządu). 

Jak się manifestuje stan zapalny?

 Markerami stanu zapalnego mogą być cytokiny prozapalne:

• interleukina 1 (Il-1)
• interleukina 6 (Il-6)
• interleukina 8 (Il-8)
• czynnik martwicy nowotworów (TNF alfa)

oraz białka ostrej fazy takie jak: CRP, α1-antychymotrypsyna oraz surowiczy składnik amyloidu A, ceruloplazmina, składowe dopełniacza C3 i C4, α1-inhibitor proteinaz, α2-antyplazmina, C1-inaktywator. Przykładowo miażdżyca i choroba niedokrwienna serca (CHD) są związane z podwyższonym stężeniem interleukiny 6 (IL-6), białka C-reaktywnego (CRP) i czynnika martwicy nowotworów (TNF-α).

Skąd się bierze zapalenie?

Znaczenie mogą mieć czynniki:

• fizyczne: oparzenie, odmrożenie, uraz fizyczny, ciała obce, mikrourazy powstałe na treningu siłowym, sportów walki itd.
• fizyczne: np. wstrzyknięcie mieszanki olejowej w mięśnie (synthol i pochodne). U pewnego „kulturysty” zamiast mięśni odnaleziono zupełnie coś innego! W trakcie zabiegu odkryto brak zwykłej tkanki mięśniowej (np. w miejscu lewego bicepsa), a zwłóknienia podobne strukturalnie do blizn. Po operacji pacjent przestał odczuwać ból i ucisk. Wycięty “okaz” mierzył 11 x 5 x 5 cm – został wysłany do analizy histopatologicznej. Wykazano głównie obecność tkanki łącznej, małe fragmenty mięśni. Zaobserwowano wiele obszarów martwiczych. 
• fizyczne: promieniowanie jonizujące 
• fizyczne: promieniowanie UV (solaria, promieniowanie słoneczne) itd.
• substancje chemiczne: glukoza, kwasy tłuszczowe, toksyny, alkohol, chemiczne substancje drażniące iperyt i inne środki stosowanie w charakterze BMR (broni masowego rażenia)
• biologiczne: uszkodzone komórki
• psychologiczne: podniecenie
• zakaźne: bakterie, wirusy, inne mikroorganizmy.

Jakby tego było mało, agresywna odpowiedź zapalna jest związana z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów (RA), nieswoiste zapalenie jelit (IBD), toczeń rumieniowaty układowy (SLE), dna moczanowa i cukrzyca.

Stan zapalny a trening

Nadmierny trening (szczególnie wielogodzinny, wytrzymałościowy) może prowadzić do nasilenia stresu oksydacyjnego i uszkodzenia np. nerek. Tak samo niekorzystne jest porywanie się na ciężkie treningi interwałowe bez wielomiesięcznej, powolnej adaptacji do podobnego rodzaju pracy.

Adaptacja:

• kilka-kilkanaście tygodni aeroby (tętno 120-140 ud. /min.)
• kilka tygodni lekka praca interwałowa (interwały tlenowe) na tętnie 140-160 ud. /min.
• kilka-kilkanaście tygodni umiarkowane sesje treningowe zawierające co najwyżej kilka minut ciężkich interwałów wplecionych w sesję, która ogólnie ma być średnio trudna (w trakcie przyspieszeń tętno 165-175; w pozostałej części treningu tętno 150-165)
• na samym końcu przechodzimy do naprawdę trudnych, wymagających interwałów, np. pracy na tętnie 170-190)

Zapalenie a choroby sercowo-naczyniowe

Miażdżyca to przewlekła choroba zapalna tętnic, charakteryzująca się tworzeniem swoistych zmian w ścianie naczynia z naciekami zapalnymi, gromadzeniem lipidów i włóknieniem. Zapalenie jest również wczesnym zdarzeniem w stresie sercowym.

Naukowcy odkryli przedkliniczne pogorszenie stanu tętnic wieńcowych wśród użytkowników sterydów. W tej grupie jedna czwarta mężczyzn miała zatkane lub zwapnione tętnice wieńcowe. Im więcej lat stosowano SAA, tym większa była grubość blaszki (płytki) miażdżycowej

Stan zapalny a nowotwory

Najpierw zdrowe komórki ulegają mutacji. Zwykle pojedyncza zmiana w DNA jest niewystarczająca, ale 4–5 mutacji może skierować komórki na szlak transformacji nowotworowej. Główną rolę stanu zapalnego w mutagenezie można zilustrować rozwojem gruczolakoraka jelita grubego wywołanego stanem zapalnym i działaniem drażniącym dekstranem siarczanu sodu (DSS). Sam DSS wykazuje słabe działanie rakotwórcze, ale stan zapalny silnie nasila ten efekt. Uszkodzenie DNA może również prowadzić do procesu zapalnego, a w konsekwencji do powstawania raka. 

Czynniki żywieniowe, a stan zapalny.

Wbrew opiniom niektórych dietetyków, sól nie jest obojętnym składnikiem diety. Może nasilać zmiany chorobowe w chorobach autoimmunologicznych, u wielu osób wpływa na ciśnienie krwi (niszczy ono nerki, serce itd.)

Legenda:

• EAE = eksperymentalne autoimmunologiczne (autoimmunizacyjne) zapalenie mózgu i rdzenia
• DIC = zapaleniem jelita indukowane DSS (dekstranem siarczanu sodu)
• CIA – kolagenowe zapalenie stawów
• IBD = nieswoiste zapalenie jelit

Źródło: “Role of “Western Diet” in Inflammatory Autoimmune Diseases”.

Komentarz: limfocyty TH17 odgrywają istotną rolę w obronie przeciwbakteryjnej i przeciwgrzybiczej. Dodatkowo powiązano je z chorobami autoimmunologiczynmi i zapaleniami alergicznymi.

Dieta Intermittent fasting a stan zapalny

Wiele badań wskazuje, iż dieta wykorzystująca określone okno żywieniowe i bazująca na przedłużonym poście (np. 6 h okno żywieniowe + 18 h post), sprzyja redukcji stanu zapalnego. Korzyści ze stosowania diety IF potwierdzono w badaniach nad rozwojem miażdżycy tętnic.

Przeczytaj koniecznie: Na czym polega intermittent fasting?

Podsumowanie

Wydaje się, iż korzystne byłoby ograniczenie podaży soli w diecie, gdyż może ona mieć wpływ na nasilanie przebiegu autoimmunizacyjnego zapalenia mózgu i rdzenia, wpływa na nadciśnienie tętnicze (a je wiąże się ze zniszczeniem chociażby nerek czy serca, szczególnie lewej komory).

Korzystne jest zrównoważenie w diecie podaży kwasów omega-6 i omega-3 (proporcje 3:1 lub nawet 2:1).

Kwasy omega-6 występują w oleju słonecznikowym, sezamowym, sojowym, krokoszowym, kukurydzianym, z pestek winogron, z zarodków pszenicy. W odróżnieniu od wielonienasyconych kwasów tłuszczowych z grupy omega-3, te z grupy omega-6 w nadmiarze zwiększają stan zapalny.

Źródła kwasów omega-3: ALA (olej rzepakowy, olej sojowy, olej lniany, rośliny strączkowe); EPA / DHA: ryby morskie (łosoś, makrela, sardynka, śledź, tuńczyk), kapsułki (suplementy diety), owoce morza.

Nasilenie stanu zapalnego jest powiązane z miażdżycą, incydentami sercowo-naczyniowymi oraz rakiem. Diety popularne na zachodzie nie sprzyjają zdrowiu, gdyż dominują tam kwasy omega-6, mała jest rola kwasów omega-3 oraz występują duże dawki soli.

Wydaje się, iż duży potencjał prozdrowotny posiadają diety o charakterze przerywanego postu (IF). Korzystne jest prowadzenie regularnego treningu, gdyż zmniejsza on stan zapalny.

Niektóre badania wskazują, iż regularnie korzystanie z sauny może zmniejszać stan zapalny.

Zaawansowane informacje o stanie zapalnym, dla zainteresowanych

Ćwiczenia zakłócają funkcjonowanie struktur mięśni szkieletowych, powodują naciekanie przez leukocyty i uwalnianie białek takich jak mioglobina (mb), do krążenia. W skrajnym przypadku duża ilość mioglobiny może uszkodzić nerki. Jednak naukowcy zwracają uwagę na to, iż traktowanie mioglobiny jako toksyny jest niepoprawnym uproszczeniem. Mioglobina jest czerwonym barwnikiem komórki mięśniowej. Jak podkreślają Tadeusz Zajączkowski i wsp. przyjmuje się, że rozpad około 200 g mięśni może doprowadzić do mioglobinurii. Obecność mioglobiny w moczu świadczy o znacznym zniszczeniu mięśni.

Pierwsze na scenie pojawiają się neutrofile, które dzięki enzymom i działaniu chemicznemu izolują uszkodzoną tkankę mięśniową. Następnie pojawiają się makrofagi. Po ćwiczeniach wytrzymałościowych odnotowuje się nasiloną produkcję reaktywnych form tlenu przez neutrofile. Po treningu mającym komponentę ekscentryczną (np. trening siłowy) wzrasta również ilość leukocytów. Pobrane po wysiłku wycinki mięśni od ludzi wykazują akumulację leukocytów w tkankach mięśniowych. Po uszkodzeniu mięśni i tkanki łącznej po wysiłku, neutrofile są szybko mobilizowane do krążenia i wkrótce migrują i przenikają do uszkodzonej tkanki i wytwarzają ROS, reaktywne formy tlenu (ang. reactive oxygen species).

Do najbardziej reaktywnych ROS występujących w systemach biologicznych należą: rodnik hydroksylowy oraz rodnik ponadtlenkowy.

 Jeśli funkcje neutrofilów, zwłaszcza wytwarzanie ROS, zostaną nadmiernie aktywowane, może wystąpić uszkodzenie tkanki. W ciągu 24 godzin neutrofile są zastępowane przez makrofagi, które są aktywnymi komórkami zapalnymi. Produkują kilka cytokin prozapalnych, promują usuwanie uszkodzonej tkanki oraz przebudowę tkanki mięśniowej.

 A więc, zapalenia:

• ostre: charakteryzuje napływ neutrofilów
• przewlekłe: wiąże się z oddziaływaniem monocytów, makrofagów i limfocytów

Poprzez szereg reakcji oba rodzaje białych krwinek przygotowują teren pod odbudowę. Procesy te wiążą się z opuchnięciem w miejscu, w którym powstały uszkodzenia.  Makrofagi podczas „czyszczenia” wydzielają substancje chemiczne istotne dla aktywacji komórek satelitarnych (rodzaj komórek macierzystych ang. stem cells). Te ostatnie łączą się z komórkami mięśniowymi, sprawiając, że w komórce mięśniowej pojawia się więcej jąder komórkowych.

Peake i wsp. stwierdzili, że wzrost liczby krążących leukocytów po wysiłku oporowym zależy od wykorzystanych w treningu grup mięśniowych, czyli ilości masy mięśniowej rekrutowanej podczas ćwiczeń ekscentrycznych.

Regularne ćwiczenia o średniej intensywności:

• zmniejszają stan zapalny
• mają korzystny wpływ na grasicę (tam dojrzewają limfocyty T)
• mają wpływ na ilość komórek „starych” i „nowych” układu odpornościowego
• korzystnie modulują funkcjonowanie nadzoru immunologicznego (ang. immunosurveillance)
• zmniejszają wyrzut kortyzolu (aktywację osi HPA)

Stan zapalny, a choroba sercowo-naczyniowa

Choroba sercowo-naczyniowa i leżąca u jej podstaw patologia, miażdżyca tętnic, jest główną przyczyną zgonów i niepełnosprawności na całym świecie. Przewiduje się, że do 2030 r. będzie umierać ~23,6 miliona ludzi rocznie z powodu chorób sercowo-naczyniowych.

Naukowcy ustalili, iż stan zapalny ma związek z miażdżycą i innymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Ta teoria stała się dominująca dopiero pod koniec XX i na początku XXI wieku. Wcześniej obwiniano o wszystko diety bogate w cholesterol (Aniczkow i Chalatow, 1913 r.) lub proliferację komórek mięśni gładkich ściany naczyniowej (teoria Benditt z 1973 r.).

Czym jest miażdżyca? 

Miażdżyca to przewlekła choroba zapalna tętnic charakteryzująca się tworzeniem swoistych zmian w ścianie naczynia z naciekami zapalnymi, gromadzeniem lipidów i włóknieniem. W miażdżycy biorą udział następujące komórki: monocyty/makrofagi, limfocyty T z przewagą limfocytów pomocniczych typu 1 (Th1), komórki mięśni gładkich ściany tętnic, komórki śródbłonka oraz nieliczne mastocyty, komórki B i komórki dendrytyczne.

Ponadto z miażdżycą powiązano cytokiny prozapalne np. u pacjentów z chorobą wieńcową podwyższone są cytokiny prozapalne (TNF-a, IL-2). Mediatory zapalne odgrywają kluczową rolę w miażdżycy naczyń, od początkowej rekrutacji leukocytów po pęknięcie płytki miażdżycowej. Zapalenie jest również wczesnym zdarzeniem w stresie sercowym. Podwyższony poziom cząsteczek adhezji śródbłonka oraz wzrost produkcji i uwalniania cytokin zapalnych i chemokin obserwuje się w dotkniętych tkankach serca.

Uwaga: to nie znaczy, że nieważny jest cholesterol! Blaszka miażdżycowa może się składać ze zwapnień, kolagenu, makrofagów, limfocytów, jednak hipercholesterolemia zwiększa częstość występowania zwapnień w blaszkach miażdżycowych. Ponadto cząstki zmodyfikowanych oksydacyjnie lipoprotein o małej gęstości (oxLDL) mają kolosalne znaczenie dla zmian w ścianie naczyniowej.

Podsumowując: stan zapalny jest o wiele ważniejszy w kontekście np. chorób sercowo-naczyniowych czy kancerogenezy niż do tej pory myślano. Przykładowo dla rozwoju miażdżycy znaczenie ma nie sam cholesterol, profil lipidowy – ale ... stan zapalny w ciele. „dane kliniczne wskazują, że znaczny odsetek osób z zawałami mięśnia sercowego nie ma istotnie nasilonych klasycznych czynników ryzyka. W USA 46% zawałów występuje u kobiet ze stężeniem cholesterolu LDL poniżej 130 mg%.

Spośród 120 000 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca u 15% kobiet i 19% mężczyzn nie stwierdzono hiperlipidemii, nadciśnienia, cukrzycy lub palenia papierosów. Jeden z czynników pomijanych w ocenie to stan zapalny [...] do oceny jego aktywności można używać oznaczania np. białka C-reaktywnego. Wiele przemawia za udziałem tego białka w rozwoju miażdżycy” 

Co badać?

Według Radosław Kaźmierskiego z Kliniki Neurologii i Chorób Naczyniowych Układu Nerwowego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu istotna jest liczba krwinek białych, stężenie białka C-reaktywnego (CRP, C-reactive protein) i fibrynogenu, gdyż są powiązane z grubością naczyń tętnic szyjnych. Z kolei stężenie HDL ujemnie koreluje z zaawansowaniem miażdżycy.

Stan zapalny, a nowotwory

Najpierw zdrowe komórki ulegają mutacji. Zwykle pojedyncza zmiana w DNA jest niewystarczająca, ale 4–5 mutacji może skierować komórki na szlak transformacji nowotworowej. Leukocyty wydzielają reaktywne formy tlenu i azotu które uszkadzają DNA. Główną rolę stanu zapalnego w mutagenezie można zilustrować rozwojem gruczolakoraka jelita grubego wywołanego stanem zapalnym i działaniem drażniącym dekstranem siarczanu sodu (DSS).

Sam DSS wykazuje słabe działanie rakotwórcze, ale stan zapalny silnie nasila ten efekt.  Uszkodzenie DNA może również prowadzić do procesu zapalnego, a w konsekwencji do powstawania raka.  Wiele onkoprotein (RAS, Myc, RET) może również aktywować szlaki sygnałowe, które zwiększają produkcję zapalnych cytokin i chemokin (IL-6, IL-8, IL-1β, CCL2, CCL20).

Intermittent fasting, a stan zapalny

Wiele badań (np. „Intermittent Fasting in Cardiovascular Disorders—An Overview”) wskazuje, iż dieta wykorzystująca określone okno żywieniowe i bazująca na przedłużonym poście (np. 6 h okno żywieniowe + 18 h post) sprzyja redukcji stanu zapalnego. Korzyści ze stosowania diety IF potwierdzono w badaniach nad rozwojem miażdżycy tętnic.

Przerywany post hamuje rozwój blaszki miażdżycowej poprzez zmniejszenie stężenia markerów zapalnych, takich jak IL-6, homocysteina i CRP. Dieta IF powoduje wzrost stężenia adiponektyny w osoczu oraz zmniejszenie stężenia leptyny i rezystyny. Zmieniając poziomy tych adipokin, hamuje adhezję (przyleganie) monocytów do komórek śródbłonka naczyniowego, aktywność neutrofili, makrofagów oraz agregację płytek. Ponadto stosowanie IF ogranicza transformację makrofagów w komórki piankowate (tworzą blaszkę miażdżycową) i innych procesów zapalnych. 

Referencje:

• A. M. Badowska-Kozakiewicz „Patofizjologia człowieka”, wydanie 2013
• A. Korniluk, O. Koper, H. Kemona, and V. Dymicka-Piekarska “From inflammation to cancer” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5323483/
• Ewa Kaźmierczak, Anna Jabłecka “Zapalne czynniki predykcyjne choroby wieńcowej” Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry i I Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu https://journals.viamedica.pl/arterial_hypertension/article/download/12353/10191
• Sofi F, Fabbri A, Casini A. Mediterranean Diet. Springer International publishing; 2016. Inflammation and Cardiovascular Disease and Protection by the Mediterranean Diet; pp. 89–96.
• Khan N, Khymenets O, Urpísardà M, Tulipani S, Garciaaloy M, Monagas M, Moracubillos X, Llorach R, Andreslacueva C. Cocoa Polyphenols and Inflammatory Markers of Cardiovascular Disease. Nutrients. 2014;6:844–880.
• Lloydjones D, Adams RJ, Brown TM, Carnethon M, Dai S, Simone GD, Ferguson TB, Ford E, Furie K, Gillespie C. Heart Disease and Stroke Statistics—2010 Update A Report From the American Heart Association. Circulation. 2010;115:e25–e146.
• Mathers CD, Loncar D. Projections of Global Mortality and Burden of Disease from 2002 to 2030. Plos Med. 2006;3:e442.
• Maria Bogdan, Elena Weber, Jacek Kubica, Marek Radomski, Adam Sukiennik, Robert Gil, Anna Jachalska, Dariusz Kozłowski, Grzegorz Raczak, Mirosław Jabłoński i Marcin Rychter “Wpływ hipercholesterolemii na morfologię blaszek miażdżycowych w tętnicach wieńcowych” https://journals.viamedica.pl/folia_cardiologica/article/view/24518
• Radosław Kaźmierski “Udział czynników zapalnych i zakaźnych w patogenezie miażdżycy tętnic szyjnych”  https://journals.viamedica.pl/polski_przeglad_neurologiczny/article/viewFile/19953/15656
• Lihua Duan, Xiaoquan Rao and Keshav Raj Sigdel  “Regulation of Inflammation in Autoimmune Disease” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6421792/
• Arndt Manzel, Dominik N. Muller, David A. Hafler, Susan E. Erdman, Ralf A. Linker  and Markus Kleinewietfeld “Role of “Western Diet” in Inflammatory Autoimmune Diseases”  https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4034518/
• Bartosz Malinowski,1,* Klaudia Zalewska,1 Anna Węsierska,1 Maya M. Sokołowska,1 Maciej Socha,2 Grzegorz Liczner,1 Katarzyna Pawlak-Osińska,3 and Michał Wiciński “Intermittent Fasting in Cardiovascular Disorders—An Overview” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6471315/
• Anetta Undas “Patogeneza aterotrombozy” https://journals.viamedica.pl/forum_medycyny_rodzinnej/article/viewFile/10134/8634
• Kazue Kanda1, Kaoru Sugama1, Harumi Hayashida2, Jun Sakuma3, Yasuo Kawakami3, Shigeki Miura4, Hiroshi Yoshioka4, Yuichi Mori4, Katsuhiko Suzuki “Eccentric exercise-induced delayed-onset muscle soreness and changes in markers of muscle damage and inflammation” http://eir-isei.de/2013/eir-2013-072-article.pdf
• Laukkanen JA1,2, Laukkanen T3. „Sauna bathing and systemic inflammation.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29209938