SARM - droga do chwały czy groźba dla zdrowia?

Co kilka lat pojawia się taka czy inna alternatywa dla sterydów anaboliczno-androgennych. SAA pojawiły się w obrocie pod koniec lat 40’ XX wieku, pierwsze użycie przez sportowców miało miejsce pod koniec lat 40’ lub na początku lat 50’ XX wieku (przodowali w tym radzieccy, później amerykańscy, następnie NRD-owscy sportowcy).

1. Co klasyfikujemy jako SARM?
2. Podział środków typu SARM
3. Skąd wzięły się SARMY?
4. Jak działają SARM?
5. SARM w badaniach naukowych
6. Skutki uboczne stosowania LGD-4033
7. Podsumowanie

SAA największy progres dawały w podnoszeniu ciężarów, kulturystyce, rzucie młotem, pchnięciu kulą, biegach na krótkie dystanse itd. Niestety efektom anabolicznym (wzrost masy i siły mięśni) towarzyszą nieodłącznie skutki androgenne (wpływ na owłosienie, głos, kości, wirylizacja u kobiet). Sterydy bez wątpienia są doskonale przebadane, gdyż do stosowania u ludzi dopuszczono szereg z nich.

Do stosowania terapeutycznego u ludzi zostały dopuszczone ze sterydów anaboliczno-androgennych tylko:

• testosteron (w różnych formach – roztwory na oleju, wodzie, żele na skórę/transdermalne, peletki)
• nortestosterone (np. deca durabolin/nandrolone decanoate; inne odmiany nandrolonu)
• dihydrochlormethyltestosterone (DHCMT; lepiej znany jako oral-turinabol)
• methenolone (primobolan)
• methandienone/methandrostenolone (w Polsce znany jako: metanabol)
• methyltestosterone
• oxandrolone (np. pod marką anavar)
• fluoxymesterone (halotestin)
• stanozolol (winstrol),
• formestane (4-hydroxyandrostenedione)
• 5α-DHT
• DHEA

(*) autorzy listy pominęli oxymetholone (anapolon), który wielokrotnie jest używany u ludzi, istnieje bogaty zbiór badań naukowych – 398 w bazie pubmed 

(*) autorzy listy pominęli również proviron (mesterolone), który jest szeroko stosowany u ludzi (wiele badań z ostatnich 2 lat)

Wskutek prowadzenia licznych badań wiemy, iż SAA iniekcyjne są względnie bezpieczne dla zdrowia (mogą przynieść uszkodzenia nerek, serca i wątroby, jeśli stosuje się je bez umiaru wiele lat lub zawodnik posiada określone predyspozycje zdrowotne do danego rodzaju schorzenia). Dużo poważniejsze skutki zdrowotne mogą przynieść preparaty doustne takie jak metanabol, anapolon, winstrol, halotestin, metylowany masteron (superdrol), 1-androsterone, methylstenbolon, methylepithiostanol, desoxymethyltestosterone (madol).

Niestety, bardzo często podobne środki (methylstenbolon, methylepithiostanol, desoxymethyltestosterone/madol) były oferowane w internecie jako „bezpieczne” i „sprawdzone”, ba, reklamowane jako „alternatywa dla sterydów anaboliczno-androgennych”. Tymczasem okazały się bardziej toksyczne od SAA.

Najsilniejsze SAA działają poprzez łączenie się z receptorem androgenowym, co wywołuje cykl reakcji. SARMy to próba obejścia problemów powiązanych z aromatyzacją (konwersją do estrogenów), działaniem 5-alfa reduktazy (powstawanie DHT) oraz androgennością SAA.

Co klasyfikujemy jako SARM?

SARM to środki takie jak:

• GTx-024, ostaryna, MK-2866 oraz S-22
• LGD-4033, Ligandrol
• MK-0773
• MK-3984
• BMS-564929
• GTx-007, S-4 czyli andaryna
• LGD-12107
• LGD-2226

Ich działanie polega na modulowaniu receptora androgenowego.

Podział środków typu SARM

SARMY dzielimy na:

• analogi arylo-propionamidu (ostaryna, andaryna); firma GTX
• pochodne propionoamidowe (np. firma ORION)
• analogi dwupierścieniowej hydantoiny (np. BMS 564929)
• chinolinony (np. LGD 2226, LGD2491); Ligand Pharmaceuticals
• analogi tetrahydrochinoliny (np. S-40503), japońska korporacja Kaken Pharmaceuticals, Inc
• benzoimidazole, imidazolopyrazole, indole oraz pyrazolina i ich pochodne (np. związek SARM opracowany przez Johnsons and Johnson’s oraz przez Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse, BE)
• pochodne butanamidów / pochodne azosteroidowe (np. MK-0773, opracowany przez Merck)
• pochodne aniliny, benzoxazepinionów i inne (np. firma GSK)

Wbrew błędnym opiniom i wpisom w sklepach internetowych MK-677 nie jest preparatem z grupy SARM, nie ma wpływu na receptor androgenowy. Podobnie SARM nie są AICAR oraz GW501516.

Skąd wzięły się SARMY?

Sarm, czyli z ang. selective androgen receptor modulator? Nazwa to chwyt marketingowy. Podobnie jak sterydy anaboliczno-androgenne środki z grupy selektywnych modulatorów receptora androgenowego zostały zakazane przez WADA do stosowania u sportowców. Stawia się je na równi z dopingiem testosteronem, trenbolone, metanabolem czy boldenonem - nawet są sklasyfikowane w tej samej kategorii co SAA (S1 „środki anaboliczne”).

Stosowanie SARM w sporcie zostało zakazane w 2008 roku, środki trafiły na listy antydopingowe. Czy więc pod względem sankcji dopingowych SARM różnią się czymś od testosteronu? Niczym. Czy w jakiś sposób osoba stosująca SARM różni się czymś od „wyklętego koksiarza”?

Również, nie! Sytuację pogarsza fakt, iż SARMY przez wiele osób są postrzegane jak suplementy diety. Tymczasem to zwykły, twardy doping. Dlaczego stosuje się inne nazewnictwo? We współczesnym świecie sterydy anaboliczno-androgenne są bardzo źle postrzegane. Uznawane za źródło wszelkiego zła: mają niszczyć wątrobę, nerki, serce i zabijać sportowców.

W USA zostały praktycznie zrównane z narkotykami (już w 1990 roku, listę rozszerzono w 2004 roku), obwinia się je za kryzys zdrowotny całego narodu. Tymczasem dużo większe spustoszenie co roku wyrządza alkohol (i inne narkotyki), palenie papierosów, leki przeciwzapalne i przeciwbólowe. Wiele osób prędzej przyznałoby się do brania narkotyków niż stosowania SAA.

Na nic tłumaczenia i statystyki. Wg badań sterydy anaboliczno-androgenne nie są żadnym problemem dla zdrowia populacji, mimo iż nadużywają ich miliony ludzi! Ba, w wielu badaniach okazało się, iż nawet ich wieloletnie stosowanie nie musi wiązać się z żadnymi poważnymi skutkami zdrowotnymi. Tymczasem zwykłe środki przeciwzapalne i przeciwbólowe zabijają co roku setki tysięcy ludzi, a w 2012 roku alkohol zabił 3,3 mln ludzi na świecie.

Od 1999 do 2015 r. legalne i „bezpieczne” przepisywane na receptę opioidowe leki w USA zabiły więcej niż 180 000 tysięcy ludzi. Doszło do takiego absurdu, że niektórzy zaczęli twierdzić, iż wyjątkowo agresywny i ogólnoustrojowo działający środek weterynaryjny, powszechnie nadużywany przez kulturystów... czyli trenbolone – przedstawia się jako... SARM. Tak samo przypisuje się właściwości SARM nandrolonowi – co nie ma żadnego poparcia w faktach, ale zapewne magia słowa SARM wystarczy.

Jak działają SARM?

Działanie androgenowego szlaku sygnałowego jest następujące:

W normalnym stanie, gdy brak dla nich odpowiedniego liganda receptory androgenowe są nieaktywne, pozostają połączone z białkiem HSP70 oraz HSP90 (ang. heat shock protein). W momencie, gdy pojawi się odpowiedni ligand (np. testosteron, DHT, androstendion, trenbolone, inne SAA) domena wiążąca ligand zmienia położenie 12 helis alfa, aby zamknąć kieszeń wiążącą androgeny.

Uwaga: jako ligand może przyłączać się również antyandrogen kompetencyjny, np. octan cyproteronu (pochodna progesteronu, wykazuje antagonizm kompetycyjny w stosunku do receptora androgenowego).

Białka HSP są odłączane od receptora androgenowego. Następuje homo-dimeryzacja. Jądrową translokacją AR. W następstwie ligacji receptor ulega zmianom konformacyjnym i aktywacji, wskutek czego dochodzi do jego dysocjacji od utworzonego w cytoplazmie heterokompleksu, dimeryzacji i translokacji jądrowej kompleksu AR-androgen.

Wiązanie DNA i przyłączenie koaktywatorów (lub korepresorów) do kompleksu AR. Po przemieszczeniu do jądra komórkowego aktywny dimer AR wiąże się ze swoistymi sekwencjami DNA nazywanymi elementami odpowiedzi na androgeny (ARE), znajdującymi się w obrębie regionów promotorowych genów docelowych.

Połączenie z ARE wywołuje rekrutację koaktywatorów (takich jak p160s, CBP, TRAP, ARAs) lub korepresorów (takich jak SMRT i n-COR) oraz głównych czynników transkrypcyjnych prowadzących do wzmocnienia lub stłumienia ekspresji pewnych genów.

Następuje produkcja białek strukturalnych (np. mięśnie) i sygnałowych (np. IGF i lokalne czynniki wzrostowe). Sygnałowe mogą oddziaływać na kolejne ścieżki sygnałowe, indukując np. anabolizm. Największe powinowactwo do AR wykazuje DHT, kilka razy mniejsze testosteron, natomiast słabe androstendion i dihydroepiandrosteron (DHEA). Co ciekawe, trenbolone wykazuje w badaniach większe powinowactwo do receptora androgenowego niż testosteron.

SARM w badaniach naukowych

W badaniach Jeffrey D. Kearbey i wsp. prowadzonych na szczurach, które początkowo ważyły średnio 267 ± 17 g.

Szczury po 4 miesiącach:

1. W grupie placebo ważyły średnio 301 g, z czego 28% stanowił tłuszcz, a sucha masa 72%.
2. Grupa szczurów, na której nie przeprowadzano operacji, a tylko podawano 1 mg S-4 (andaryny) dziennie – ważyła średnio 282 ± 6 g z czego 24,6% stanowił tłuszcz, a sucha masa 75,4%.
3. Pozbawione jajników szczury wspomagane andaryną przy dawce 3 mg dziennie - przybrały 27,3% masy (po kuracji ważyły średnio 340 ± 7 g) , z czego ogółem 29,5% stanowił tłuszcz, a sucha masa 70,5%.

W jednym z badań w ciągu 12 tygodni GTx-024 podawany 120 starszym osobom spowodował:

1. Grupa placebo – straciła średnio 73,2 g mięśni.
2. GTx-024 (ostaryna) w dawce 3 mg dziennie - odnotowano przyrost suchej masy ciała (mięśnie) średnio o 1,3 kg ± 0,3 kg więcej w porównaniu do grupy placebo – dodać należy, iż bez prowadzenia treningu (wychodzi średni przyrost 433 g mięśni miesięcznie).
3. GTx-024 (ostaryna) w dawce 1 mg dziennie - odnotowano przyrost suchej masy ciała (mięśnie) średnio o 0,7 kg±0,3 kg więcej w porównaniu do placebo.

* tkanka tłuszczowa – grupa placebo nabyła w tym czasie 300 g tłuszczu

* tkanka tłuszczowa - grupa GTx-024 w dawce 3 mg dziennie: odnotowano spadek średnio o 321,9 g tłuszczu, a więc zysk w stosunku do placebo to mniej o ok. 0,6 kg tkanki tłuszczowej

W cytowanym badaniu w grupie 3 mg GTx-024 dziennie:

• u 5 pacjentów znacznie wzrosło obciążenie wątroby (mierzone poprzez wzrost aminotransferazy alaninowej ALT/ALAT (SGPT ang. serum glutamic pyruvic transaminase))
• u 5 pacjentów wystąpiły bóle głowy
• u 3 pacjentów bóle gardła i krtani
• u 2 biegunka
• u 2 zmęczenie
• u 3 bóle pleców
• u 1 bóle kończyn
• u 1 kaszel

Przy podawaniu GTx-024 zmniejszył się ogólny poziom cholesterolu, frakcji HDL oraz trójglicerydów. Mimo zmniejszenia HDL ryzyko sercowo-naczyniowe przy stosowaniu GTx-024 było znikome. Nieznacznie wzrósł LDL.

Niestety, kolejne badanie z 2010 r. Shehzad Basaria i wsp. jest „wspierane” przez producenta specyfiku... więc można oczekiwać lekkiego naciągania wyników. Cóż, przejdźmy do konkretów.

W badaniu z grupą placebo 76 mężczyzn w wieku 21-50 lat przydzielono do grup:

• 0,1 mg LGD-4033
• 0,3 mg LGD-4033
• 1 mg LGD-4033
• placebo

na 21 dni. Zbadano krew, lipidy, PSA, EKG, hormony, poziom tkanki mięśniowej i tłuszczowej (metodą DEXA) oraz siłę mięśni – w trakcie poraz 5 tygodni po interwencji.

LGD-4033:

• zwiększył średnio masę mięśniową o 1,21 kg przy dawce 1 mg dziennie, już po 21 dniach
• odnotowano nieznaczny spadek ilości tkanki tłuszczowej, tylko w grupach 1 mg i 0,1 mg, niemający większego znaczenia

Dawki 0,1 i 0,3 mg okazały się za małe, efekty stosowania LGD nie były znaczące.

Skutki uboczne stosowania LGD-4033

Środek miał wpływ na testosteron wolny i całkowity, z tym że większy efekt odnotowano, jeśli chodzi o spadek poziomu testosteronu całkowitego, wpływ na poziom testosteronu wolnego miała tylko dawka 1 mg dziennie.

Wpływ na LH był nieznaczny, z kolei wpływ na FSH wystąpił tylko w grupie 1 mg LGD dziennie.

Środek ma wpływ na SHBG, co akurat jest pozytywnym skutkiem ubocznym stosowania preparatu (przykładowo odnotowano obniżenie SHBG nawet o 50% przy dawce 0,2 mg / kg m.c. zawodnika, w przypadku winstrolu w tabletkach), zmniejszenie SHBG oznacza, iż więcej substancji aktywnej pozostaje w obrocie, np. większość testosteronu jest związana.

Wpływ na testosteron wolny, całkowity, LH i FSH jest skorelowany z dawką SARM.

Po 21 dniach testosteron całkowity spadł aż o ponad 300 ng/dl, zaś SHBG o ponad 20 mmol/l.

LGD ma wpływ na profil lipidowy: w trakcie podawania środka nieznacznie spadł poziom cholesterolu całkowitego oraz HDL, nieznacznie wzrósł poziom LDL. odnotowano skuteczny wpływ na trójglicerydy – ich poziom był zredukowany 56 dnia eksperymentu (a LGD podawano tylko 21 dni).

LGD nie miał wpływu na prostatę, poziom hemoglobiny.

Odnotowano zmniejszenie się testosteronu przy stosowaniu LGD-4033 – a to z kolei bardzo negatywne zjawisko – jeżeli chodzi o sportowca. W takim przypadku nie od rzeczy byłoby pytanie, jak wielki jest wpływ selektywnych modulatorów receptora androgenowego na układ HPTA – i czy po „cyklu” nie należałoby sięgnąć po clomid, tamoxifen (preparaty SERM) oraz hCG w celu przywrócenia funkcjonowania jąder, osi HPTA – produkcji testosteronu.

Choć należy dodać, iż bez prowadzenia terapii po cyklu w przypadku podawania LGD-4033 po 56 dniach poziom FSH wrócił do normy, zaś wpływ 1 mg na LGD-4033 na LH był nieznaczny. SARM LGD-4033 – posiada bardzo długi okres aktywności, nawet 24-36 godzin po dawce 1 mg.

Podsumowanie

1. Czy SARM są bezpieczne dla zdrowia?

Nikt tego nie wie, przeprowadzono tylko krótkoterminowe badania, wiele z nich jedynie na zwierzętach.

2. Czy SARM mogą mieć długoterminowe skutki zdrowotne?

Tak, podobnie, jak klasyczne sterydy anaboliczno-androgenne (uszkodzenia wątroby, przebudowa serca).

3. Czy SARM mogą stosować kobiety?

Tak, tylko nikt nie wie, jaki wpływ będzie to miało na układ hormonalny, regularność miesiączek czy płodność.

4. Czy SARM można stosować razem z SAA?

Można, tylko po co?

5. Czy SARM można stosować po cyklu na SAA?

Tak, ale może to zniweczyć sens PCT, SARM także mają wpływ na oś HPTA, poziom LH, FSH, testosteronu.

6. Czy SARM mogą stosować osoby przed 25 rokiem życia?

Tak, ale nie jest to zalecane.

Referencje:

• Jan Felix Joseph and Maria Kristina Parr “Synthetic Androgens as Designer Supplements” http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4462045/ Curr Neuropharmacol. 2015 Jan; 13(1): 89–100.
• https://www.cdc.gov/drugoverdose/prescribing/guideline.html
• https://www.wada-ama.org/sites/default/files/resources/files/2016-09-29_-_wada_prohibited_list_2017_eng_final.pdf
• Ramesh Narayanan, Michael L. Mohler, Casey E. Bohl, Duane D. Miller and James T. Dalton “Selective androgen receptor modulators in preclinical and clinical development”
• Ewelina Szliszka „Nowa era terapii hormonalnej w raku gruczołu krokowego: enzalutamid (MDV3100) i inne antyandrogeny drugiej generacji”
• http://slawomirambroziak.pl/legalne-anaboliki/sarm_w_jaki_sposob_to_dziala/
• Environ Toxicol Chem. 2003 Jun;22(6):1350-60. Effects of the androgenic growth promoter 17-beta-trenbolone on fecundity and reproductive endocrinology of the fathead minnow. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12785594
• Shalender Bhasin, MD and Ravi Jasuja, PhD “Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs) as Function Promoting Therapies” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2907129/
• Jeffrey D. Kearbey,1,2 Wenqing Gao,1 Ramesh Narayanan,2 Scott J. Fisher,1 Di Wu,1 Duane D. Miller,2,3 and James T. Dalton “Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) Treatment Prevents Bone Loss and Reduces Body Fat in Ovariectomized Rats” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2039878/
• James T. Dalton, Kester G. Barnette, Casey E. Bohl, Michael L. Hancock, Domingo Rodriguez, Shontelle T. Dodson, Ronald A. Morton, Mitchell S. Steiner “The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial” http://www.jcsm.info/documents/0311/The%20selective%20androgen%20receptor%20modulator%20improves%20lean%20body%20mass%20and%20physical%20function%20in%20healthy%20elderly%20men%20and%20postmenopausal%20women.pdf
• Shehzad Basaria,1 Lauren Collins,1,* E. Lichar Dillon,2,* Katie Orwoll,1 Thomas W. Storer,1 Renee Miciek,1 Jagadish Ulloor,1 Anqi Zhang,1 Richard Eder,1 Heather Zientek,3 Gilad Gordon,3 Syed Kazmi,3 Melinda Sheffield-Moore,2,* and Shalender Bhasin “The Safety, Pharmacokinetics, and Effects of LGD-4033, a Novel Nonsteroidal Oral, Selective Androgen Receptor Modulator, in Healthy Young Men”