Kannabidiol (CBD) jest jednym z kannabinoidów występującym w konopii. Nie jest zakazany do stosowania u ludzi, więc warto się w niego zaopatrzyć, bo … nigdy nie wiadomo. Skąd to zalecenie?
- CBD i jego wpływ na ustrój
- CBD a leczenie uzależnień
- CBD a choroba Alzheimera
- CBD a interakcje z lekami
- Podsumowując
Podejście do marihuany w Polsce jest patologiczne. Dlaczego? Bo w obrocie jest jeden z najcięższych narkotyków, tzn. alkohol, przynoszący katastrofalne skutki zdrowotne i społeczne. Według expertów (Jan van Amsterdam i wsp. "European rating of drug harms" oraz Dirk W Lachenmeier i wsp. ”Comparative risk assessment of alcohol, tobacco, cannabis and other illicit drugs using the margin of exposure approach”) marihuana pod względem swojej szkodliwości jest daleko w tyle za heroiną, amfetaminą, alkoholem czy nawet papierosami.
W Polsce koszty związane z alkoholem szacuje się na 26-32 mld złotych rocznie. Jako narkotyk przedstawia się konopie indyjskie, których szerokie dopuszczenie do obrotu w wielu stanach w USA wcale nie spowodowało żadnej katastrofy (tylko rekordowe wpływy do budżetu).
Patologiczna sytuacja z marihuaną przypomina wylanie dziecka z kąpielą, co zdarzało się wiele razy np. gdy zabroniono stosowania efedryny w suplementach (2003 r.) lub gdy na listy antydopingowe WADA wciągnięto DMAA (związek, któremu bliżej do kofeiny, niż do prawdziwego dopingu). Używanie marihuany („rekreacyjne”) jest legalne w 10 stanach. CBD jest legalny w Polsce i powoli zyskuje coraz większą popularność.
CBD i jego wpływ na ustrój
W badaniach trwających do 14 dni, dawki CBD wynoszące 3-30 mg / kg masy ciała nie miały wpływu na ciśnienie krwi, tętno, temperaturę ciała, stężenie glukozy, pH, ilość PCO2, O2, ilość hematokrytu, stężenie jonów potasu i sodu, pasaż żołądkowo-jelitowy. Myszy, którym podawano CBD w ilości 60 mg / kg masy ciała, nie wykazywały ataksji, uogólnionego drżenia, sztywności ogona czy zmian w zachowaniu lub czynnościach fizjologicznych.
U zwierząt można wywołać eksperymentalną psychozę poprzez podawanie antagonisty, MK-801. U myszy po 6 dniach podawania MK-801 zastosowano CBD w dawkach 15, 30, 60 mg / kg masy ciała przez 22 dni. Dwie wyższe dawki (30 i 60 mg / kg m.c.) miały korzystny wpływ na zwierzęta, porównywalny do podawania klozapiny.
Stwierdzono, iż kannabidiol miał wpływ na ekspresję NMDAR GluN1 subjednostki GRN1 w hipokampie, zmniejszenie ekspresji parwalbuminy (białko wiążące jony wapnia, bierze udział w transporcie i wiązaniu tego kationu) oraz wyższą ekspresję FosB/ΔFosB (markery aktywności neuronalnej).
NMDAR to jonotropowe białka, receptory dla glutaminianiu (pobudzenie NMDAR prowadzi do napływu Ca2+ do neuronów). Są one wrażliwe na N-metyl-D-asparginian (stąd pochodzi nazwa). Nie odnotowano skutków ubocznych terapii określonymi dawkami CBD.
U szczurów na amfetaminie stosowano CBD w dawkach 15, 30, 60 mg / kg masy ciała przez 14 dni. Amfetamina miała wywołać zaburzenia podobne, jak występujące w chorobie dwubiegunowej. CBD nie miało wpływu na hiperaktywność, jednak zwiększyło ilość BDNF w mózgu.
Naukowcy sądzą, iż podawanie kannabidiolu chroniło przed utlenianiem tkanek hipokampu i prążkowia wywołanego podawaniem amfetaminy. BDNF, neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego, jest bardzo istotny dla funkcjonowania układu nerwowego. Niedobór BDNF jest wspólnym czynnikiem patogenetycznym zaburzeń poznawczych, depresji, otępienia oraz cukrzycy typu 2.
CBD a leczenie uzależnień
Wydaje się, iż podawanie CBD może zmniejszyć nawyk poszukiwania heroiny, co wykazano u zwierząt. Skuteczne okazało się podawanie 5 mg CBD na kg masy ciała dootrzewnowo. Efekt utrzymywał się przez 2 tygodnie. Zmniejszyła się ekspresja czynników związanych z uzależnieniem od heroiny (AMPA, GluR1 oraz CB1R).
CBD a choroba Alzheimera
Najprawdopodobniej CBD wykazuje również właściwości ochronne dla układu nerwowego. U zwierząt po podawaniu CBD obserwowano spadek ilości amyloidu beta i stanu zapalnego. Najprawdopodobniej wynikało to ze zmniejszenia ilości cytokiny IL-6. Być może CBD znajdzie szersze zastosowanie, gdyż miażdżyca i choroba niedokrwienna serca (CHD) są związane z podwyższonym stężeniem interleukiny 6 (IL-6), białka C-reaktywnego (CRP) i czynnika martwicy nowotworów (TNF-α). U myszy zmodyfikowanych genetycznie (miały symptomy przypominające Alzheimera) podawanie 20 mg CBD na kg masy ciała przez 8 miesięcy pozwoliło uniknąć pojawienia się deficytu w zakresie identyfikacji w grupie.
Dodatkowo terapia CBD pozwoliła zmniejszyć stężenie IL-1 beta oraz TNF-α. Czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) to znany związek prozapalny, wiązany np. z reumatoidalnym zapaleniem stawów, insulinoopornością, nowotworami czy cukrzycą. IL-1β pełni ważną rolę w schorzeniach przewlekłych i w ostrym stanie zapalnym (np. uszkodzeniach tkanek).
Markerami stanu zapalnego mogą być cytokiny prozapalne:
- interleukina 1 (Il-1)
- interleukina 6 (Il-6)
- interleukina 8 (Il-8)
- czynnik martwicy nowotworów (TNF-alfa)
oraz białka ostrej fazy, takie jak:
- CRP,
- α1-antychymotrypsyna
- surowiczy składnik amyloidu A
- ceruloplazmina
- składowe dopełniacza C3 i C4
- α1-inhibitor proteinaz
- α2-antyplazmina
- C1-inaktywator
Wydaje się więc, iż CBD wykazuje działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające zależne od dawki. Podobne właściwości podawania CBD wykazano w przypadku kontaktowego zapalenia skóry. CBD (w sposób zależny od dawki) miał wpływ na stężenia AEA oraz hamował uwalnianie MCP-2, IL-6, IL-8 oraz TNF- α.
CBD a interakcje z lekami
Jak każdy środek farmakologiczny, kannabidiol może wpływać na niektóre leki, podobnie niektóre leki mogą wpływać na metabolizm CBD. Podobnie, jak większość kannabinoidów, CBD jest metabolizowany w dużym stopniu przez wątrobę, gdzie jest hydroksylowany do 7-OH-CBD przez enzymy cytochromu P450, głównie poprzez CYP3A (2/4) i CYP2C (8/9/19). Podlega też utlenieniu w pozycji 11, najpierw do ll-hydroksy-CBD, a następnie do karboksymetabolitów. Następnie podlega znacznemu dalszemu metabolizmowi w wątrobie, a powstałe metabolity są wydalane głównie z kałem (ok. 33%) oraz w mniejszym stopniu z moczem (16% w ciągu 72 godzin).
Wiele leków wpływa na inhibicję CYP3A4, np. ketokonazol (leki przeciwgrzybiczy), itraconazol (leki przeciwgrzybiczy), ritonawir (leków stosowany w terapii np. HIV), klarytromycyna (antybiotyk). Jeśli jakaś substancja hamuje CYP3A4, to znaczy, że stężenie związku, który jest rozkładany przez enzymy CYP3A4, będzie znacznie wyższe! Przykładowo: 250 ml soku grejprutowego podane z 5 mg diazepamu zwiększyło stężenie diazepamu 1,5-krotnie, a czas osiągnięcia stężenia maksymalnego leku wydłużył się z 1,5 h do ponad 2 h! W przypadku niektórych leków (np. stosowanego w hiponatremii tolwaptanu) może być to groźne dla życia! W USA ten lek został specjalnie oznaczony, by stosować go w szpitalu, gdzie możliwe jest ciągłe monitorowanie stężenia sodu we krwi. Zarówno hamowanie CYP3A4 (które zwiększa stężenie leku we krwi np. sokiem grejpfrutowym czy ketokonazolem), jak i indukowanie CYP3A4 (które zmniejsza stężenie leku we krwi np. fenytoiną, rifampicyną czy dziurawcem), może być groźne dla życia.
W przypadku CBD nie spodziewałbym się ciężkich powikłań, gdyż ogólnie kannabidiol jest bezpieczny dla ustroju.
CYP3A4 odpowiada np. za metabolizm:
- lidokainy (środek znieczulający)
- tamoksifenu (często używany w ramach terapii po cyklu oraz w terapii antynowotworowej)
- kokainy
- albuterolu, salmeterolu (czasem nadużywanych przez sportowców beta mimetyków)
- bromokryptyny (często nadużywany w kulturystyce agonista dopaminy, hamuje wydzielanie prolaktyny
- letrozolu, exemestane (często nadużywane w kulturystyce inhibitory aromatazy)
- sildenafilu (viagry)
- antybiotyków (erytromycyna, cyklosporyna)
- leków psychotropowych (midazolam, triazolam, karbamazepina)
- estradiolu (jeden z ważniejszych hormonów odpowiadających za hipertrofię oraz funkcje seksualne u mężczyzn)
- progesteronu
- testosteronu (jeden z ważniejszych hormonów odpowiadających za hipertrofię oraz pożądanie u kobiet)
- norgesterolu (środek antykoncepcyjny, progestagen)
- leków przeciwnowotworowych (cyklofosfamid, ifosfamid, etopozyd, metotreksat, taksol itd.)
- leków przeciwwymiotnych np. stosowanych w onkologii (np. ondansetron; antagonista 5-HT3)
Podsumowując
Stężenie kannabidiolu mogą podwyższać np. ketokonazol, itrakonazol ritonawir, klarytromycyna, sok grejpfrutowy. Inhibicja CYP3A4 prowadzi do wolniejszego rozkładu CBD i może przyczynić się do wystąpienia w ustroju większego stężenia środka. Z kolei fenobarbital, rifampicyna, dziurawiec, karbamazepina i fenytoina powodują indukcję CYP3A4, co prowadzi do szybszego rozpadu kannabidiolu i jego zmniejszonej biodostępności. Ok. 60% leków na rynku jest metabolizowanych przez CYP3A4. Kannabidiol też może wpływać na metabolizm innych leków. Jednak należy pamiętać o tym, iż badania były prowadzone poza ustrojem człowieka, a na dodatek stosowano kolosalne dawki CBD (to się nie zdarza w „codziennej eksploatacji” środka).
CBD wywołuje inaktywację CYP450 krótkoterminowo, jednak może wpływać na jego indukcję przy wielokrotnej ekspozycji. Wykazano, iż CBD może mieć wpływ na enzym CYP2C19 (kannabidiol może zwiększać stężenie hexobarbitalu, historycznie środek był stosowany do znieczulenia).
Ponadto CBD wykazuje pozytywny wpływ na HDL-C i całkowite stężenie cholesterolu. W jednym z badań CBD w dawce 3 mg / kg m.c. zwiększył stężenie HDL-C o 55% i zmniejszył stężenie cholesterolu całkowitego o 25%. Może to oznaczać szerokie spektrum zastosowania CBD u osób narażonych na zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe. Już w latach 70. XX wieku ustalono, iż podawanie CBD ludziom doustnie (15-160 mg), dożylnie (5-30 mg) i w sposób wziewny (0.15 mg / kg m.c.), nie przynosi negatywnych skutków zdrowotnych. Dawki do 600 mg CBD nie miały wpływu na ciśnienie krwi oraz tętno czy zdolności intelektualne. Prawdopodobnie CBD może mieć wpływ na metabolizm niektórych leków poprzez wpływ na CYP3A4 i CYP2C19, co w jednym z badań dało pozytywny efekt zmniejszenia dawki leku antyepileptycznego. CBD wpływa również na CYP1A1 (jako induktor), co przyspiesza degradację kancerogennych substancji, takich jak benzopiren. CBD może hamować CYP2D6 (co może mieć wpływ na propanolol, tramadol czy fluoksetynę) oraz hamować CYP2C9 (ma wpływ na zmniejszenie metabolizmu diklofenaku, naproxenu, fenytoiny i warfarynę). Naukowcy odkrywają coraz więcej zastosowań dla kannabidiolu, więc grzechem byłoby go nie wypróbować.
Referencje:
- Mark Kester, Kelly D. Karpa, Kent E. Vrana “ELSEVIER’S INTEGRATED REVIEW PHARMACOLOGY SECOND EDITION”
- https://www.termedia.pl/Neurotropowy-czynnik-pochodzenia-mozgowego-BDNF-8211-udzial-w-patogenezie-insulinoopornosci-i-cukrzycy-typu-2,8,8567,0,0.html
- Jan van Amsterdam, David Nutt, Lawrence Phillips, Wim van den Brink "European rating of drug harms"
- Dirk W Lachenmeier ”Comparative risk assessment of alcohol, tobacco, cannabis and other illicit drugs using the margin of exposure approach”
- Kerstin Iffland „An update on safety and side effects of cannabidiol: a review of clinical data and relevant animal studies”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5569602/
- Małgorzata Krajnik1, Zbigniew Żylicz “Kannabinoidy w medycynie paliatywnej” https://journals.viamedica.pl/advances_in_palliative_medicine/article/download/29614/24366
- Magdalena Bielacz, Karolina Kosek-Hoehne, Dominik Hoehne, Szymon Pawlak, Andrzej Janda „Effect of periodontal diseases on the development of infective endocarditis” Kardiochirurgia i Torakochirurgia Polska 2011; 8 (3): 394–399 https://www.termedia.pl/Effect-of-periodontal-diseases-on-the-development-of-infective-endocarditis,40,17443,1,1.html
- Krzysztof Kanecki, Piotr Tyszko „Środowiskowe i indywidualne czynniki ryzyka rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów” http://www.medrodzinna.pl/wp-content/uploads/2015/06/mr_2015_012-017.pdf
- Orrin Devinsky,1 Maria Roberta Cilio,2 Helen Cross,3 Javier Fernandez-Ruiz,4 Jacqueline French,1 Charlotte Hill,13 Russell Katz,5 Vincenzo Di Marzo,6 Didier Jutras-Aswad,7 William George Notcutt,8 Jose Martinez-Orgado,9 Philip J. Robson,10 Brian G. Rohrback,11 Elizabeth Thiele,12 Benjamin Whalley,13 and Daniel Friedman „Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4707667/
- Bogdan Szukaiski „KANNABIS -BIOCHEMIA, FARMAKOLOGIA I TOKSYKOLOGIA”http://ain.ipin.edu.pl/archiwum/1997/2/AiN_2-1997-01.pdf
