Ginekomastia - przyczyny, hormony, leki, narkotyki

Ginekomastia może świadczyć o poważnej deregulacji hormonalnej ustroju, stosunkowo często dotyka mężczyzn sięgających po SAA. Dlatego sugeruję najpierw przeczytać kilka książek z farmakologii oraz dobre opracowania o dopingu (np. autorstwa Llewellyna). Trzymałbym się z daleka od większości „podziemnych poradników” oraz stron internetowych. Zawarte w nich informacje są zniekształcone, błędne lub z gruntu fałszywe. Jeśli ktoś nie korzysta ze źródeł naukowych, taka praca nadaje się do kosza. Chyba, że masz do czynienia z profesorem, który całą potrzebną wiedzę zgromadził w swojej głowie.

1. Czym jest ginekomastia?
2. Które hormony mogą wywoływać ginekomastię?
3. O co tu chodzi?
4. Przysadka i regulacja wzrostu piersi
5. Progesteron i jego wpływ na piersi
6. Leki mające wpływ na powstawanie ginekomastii
7. Podsumowanie

Niemniej bardzo dobrym zwyczajem jest zamieszczanie źródeł, bibliografii, książek, opracowań naukowych. Zdrowie jest bezcenne, niestety w Internecie pełno jest osób piszących herezje na temat cholesterolu, groźnych chorób (ostatnio sekciarze twierdzą nawet, iż nie ma wirusa HIV oraz AIDS), szczepionek. Jaką masz gwarancję, iż informacje publikowane w sieci są prawdziwe? Najgorzej wypadają pod tym względem fora dyskusyjne pełne „guru”.

Czym jest ginekomastia?

https://www.youtube.com/watch?v=iNW2Ic9xhZk

Jest to powiększenie piersi u mężczyzny. Dotyczy tkanki łącznej i hiperplazji nabłonkowej przewodów. Inni autorzy określają, ją jako „łagodny rozrost tkanki gruczołowej sutka”.

Przyczyny ginekomastii:

• niedobór androgenów, zaburzenia syntezy testosteronu, hipogonadyzm o różnej etiologii (pośredni wpływ SAA, dlatego ginekomastia może się pojawić po cyklu SAA, gdy produkcja endogennych androgenów jest niska, a z kolei estrogenów może być jeszcze sporo, tym bardziej, że ilość estrogenów nasila podawanie hCG oraz tamoxifenu czy cytrynianu klomifenu)
• nadmiar estrogenów (częsty na cyklu SAA)
• polekowa (o tym szeroko dalej)
• w chorobach przewlekłych (niewydolność nerek, niewydolność wątroby, alkoholizm), SAA oraz np. diuretyki mogą mieć wpływ na niewydolność nerek oraz wątroby
• zakażenie HIV (iniekcje SAA są związane z pewnym ryzykiem)
• idiopatyczna

Które hormony mogą wywoływać ginekomastię?

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279105/bin/gynecomastia-etiolog-Image001.jpg

Grafika: hormony wywołujące wzrost piersi, a niektóre z nich również ginekomastię

• hormon wzrostu (pośrednio sprzyja wzrostowi tkanki piersi, powoduje przerost narządów wewnętrznych, kości itd.)
• testosteron (pośrednio, aromatyzacja => estrogeny)
• estrogeny (a więc wszelkie aromatyzujące SAA, np. testosteron, metanbol, w pewnym stopniu ta bolączka trapi również nandrolone i boldenone; według Llewellyna nandrolone posiada 20% potencjału aromatyzacji, w stosunku do testosteronu. Oba wymienione na końcu związki są strukturalnie bliskimi krewnymi testosteronu)
• progesteron (i wszelkie środki pochodne 19-nortestosteronu, nandrolony, trenbolony itd.)
• prolaktyna (może wzrastać w sposób niezależny od estrogenów lub związany z jednoczesnym wzrostem estrogenów; często wzrost prolaktyny obserwuje się przy stosowaniu sterydów anaboliczno-androgennych)

Estrogen i progesteron działają w sposób zintegrowany, aby stymulować normalny rozwój piersi u dorosłych kobiet. Estrogen, działając poprzez swój receptor ER, wspomaga wzrost przewodów (mlecznych), podczas gdy progesteron, działając poprzez swój receptor (PR), sprzyja rozwojowi pęcherzyków (wydzielniczych).

O co tu chodzi?

Prawidłowy gruczoł piersiowy zbudowany jest z 15–25 płatów (lobes, segments), oddzielonych przegrodami z tkanki łącznej włóknistej i tłuszczowej. Każdy płat piersi ma własny przewód wyprowadzający, zwany przewodem mlecznym, inaczej zbiorczym (collecting duct), który przed ujściem w obrębie brodawki rozszerza się, tworząc zatokę mleczną (lactiferous sinus). Przewód mleczny przechodzi w przewód segmentalny (segmental duct), a następnie rozgałęzia się kolejno w przewody subsegmentalne i końcowe (terminal duct).

W obrębie przewodu końcowego wyróżnia się część bliższą, tj. przewód zewnątrzzrazikowy (pojedynczy przewód opuszczający zrazik – extralobular terminal duct), oraz część dalszą, tj. wewnątrzzrazikową (intralobular segment of terminal duct), do której uchodzą ślepo zakończone przewodziki (ductules), zwane również pęcherzykami wydzielniczymi. 

Wykazano, iż myszy pozbawione receptorów estrogenowych wykazywały brak rozwoju przewodu piersiowego, podczas gdy myszy z wyłączonymi receptorami dla progesteronu miały rozwinięty przewód mleczny, ale brakowało u nich zróżnicowania pęcherzyków wydzielniczych.

Przysadka i regulacja wzrostu piersi

Chociaż estrogeny i progestageny są niezbędne do wzrostu sutka, są one nieskuteczne przy braku hormonów wydzielanych w przednim płacie przysadki. Zatem ani sam estrogen ani estrogen i progesteron, nie mogą podtrzymywać rozwoju piersi bez innych mediatorów, takich jak hormon wzrostu (GH) i IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu-1).

Zostało to potwierdzone w badaniach obejmujących podawanie estrogenów i GH samicom szczurów z wyciętą przysadką i jajnikami. Okazało się, iż taka kuracja powodowała rozwój przewodów piersiowych. GH nie działa bezpośrednio, tylko przez swój efektor IGF-1. Wykazano to w badaniach nad podawaniem estrogenów i GH szczurom z genetycznie zablokowanym IGF-1, które wykazały znacząco zmniejszony rozwój sutka, w porównaniu z dopasowanymi wiekowo IGF-1 nietkniętymi osobnikami z grupy kontrolnej. Terapia estrogenami i IGF-1 u tych genetycznie zmodyfikowanych szczurów przywróciła wzrost sutka.

Ponadto Walden i wsp. wykazali, że GH stymuluje produkcję mRNA IGF-1 w samym gruczole sutkowym, co sugeruje, że produkcja IGF-1 zachodzi lokalnie w tkance zrębu, gruczołu piersiowego. Ponadto, inne dane wskazują, że estrogen ma wpływ na wydzielanie GH, czyli zwiększa stężenie GH, stymulując produkcję IGF-1. IGF-1 współdziała z estrogenami w sposób opisany wcześniej (estrogeny mają wpływ na rozwój przewodu piersiowego).

W badaniu dotyczącym nastolatków i zdrowych chłopców w wieków szkolnym, stwierdzono, że stężenia IGF-1 u chłopców mających ginekomastię są znacznie podwyższone, w porównaniu do tych bez ginekomastii. A więc nie tylko estrogeny, progesteron czy testosteron mają tu znaczenie, ale także oś GH/IGF-1. 

Do hormonów tropowych przedniego płata przysadki zaliczamy:

• tyreotropinę (TSH)
• kortykotropinę (ACTH)
• gonadotropiny (LH i FSH)

Powinny być one dobrze znane, gdyż odgrywają kluczową rolę w budowaniu sylwetki (LH -> testosteron), płodności (FSH), redukcji tkanki tłuszczowej (TSH -> tarczyca), stresie, pozyskiwaniu energii, rozbijaniu mięśni i spalaniu tkanki tłuszczowej (ACTH -> kortyzol).

Ponadto hormonami efektorowymi przedniego płata przysadki są:

• somatotropina (lepiej znana, jako hormon wzrostu, hormon somatotropowy),
• melanotropina (pigmentacja skóry),
• prolaktyna (reguluje wydzielanie mleka, w nadmiarze jest przyczyną wielu poważnych zaburzeń, np. libido, potencji)

Progesteron i jego wpływ na piersi

Progesteron wywiera minimalny wpływ na rozwój piersi, jeśli nie towarzyszą mu hormony przedniego płata przysadki (np. GH, a więc i pośrednio IGF-1). Na przykład, długotrwałe leczenie psów progestagenami, takimi jak octan medroksyprogesteronu (depot) lub proligestonu, spowodowało zwiększenie stężenia GH i IGF-1, co sugeruje, że progesteron może również wpływać na wydzielanie GH.

Ponadto w badaniach klinicznych skorelowano maksymalną proliferację komórek z określonymi fazami w cyklu miesiączkowym u kobiet. Na przykład, maksymalna proliferacja występuje nie podczas fazy pęcherzykowej, gdy estrogeny osiągają szczytowe poziomy i progesteron ma niskie stężenie (mniej niż 1 ng / ml [3,1 nmola]), ale raczej występuje w fazie lutealnej, gdy progesteron osiąga poziomy 10-20 ng / ml (31-62 nmol) i poziomy estrogenu są dwa do trzech razy niższe, niż w fazie pęcherzykowej. (8.)

Według ESAP 2015 stężenie progesteronu wynosi:

• <80 ng/dL (<2.42 nmol/L) (faza folikularna),
• <285 ng/dL (<8.64 nmol/L) (faza lutealna),
• <51 ng/dL (1.55 nmol/L) (po menopauzie),

Ponadto badania immunohistochemiczne nad ER i PR wykazały, że najwyższy odsetek komórek proliferujących, występujących prawie wyłącznie w płacikach gruczołu sutkowego typu 1, zawierały najwyższy odsetek komórek ER i PR dodatnich (tj. mających receptory dla estrogenu i progesteronu, reagujące wzrostem na stymulację hormonalną). Podobnie wykazano obecność receptorów estrogenu, progesteronu i androgenów w ginekomastii i męskim raku piersi (niezwykle rzadkim).

Ekspresję ER, PR i AR obserwowano w 100% (30/30) przypadków ginekomastii. Biorąc pod uwagę te dane i fakt, iż u myszy pozbawionych receptorów dla progesteronu nie następuje rozwój pęcherzyków (wydzielniczych), wydaje się, że progesteron, analogicznie do estrogenu, zwiększa wydzielanie GH i działa poprzez swój receptor na tkankę gruczołu mlekowego, w celu zwiększenia rozwoju piersi, w szczególności różnicowania pęcherzyków.

Leki mające wpływ na powstawanie ginekomastii

Leki i substancje powodujące ginekomastię – nieznane mechanizmy

Leki mające wpływ na układ krążenia, w tym na nadciśnienie:

• Blokery kanału wapniowego (verapamil, nifedipine, diltiazem)
• Inhibitory ACE (ang. angiotensin-converting enzyme), inhibitory konwertazy angiotensyny (kaptopril, enalapril)
• Blokery-alfa
• Amiodaron
• Metyldopa
• Rezerpina (lek przeciwnadciśnieniowy, zmniejsza gromadzenie katecholamin w pęcherzykach synaptycznych)
• Nitraty

Środki psychoaktywne:

• Neuroleptyki
• Środki przeciwlękowe np. Diazepam (słabe dowody)
• Fenytoina
• Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne
• Haloperidol
• Atypowe leki antypsychotyczne

Leki do leczenia chorób które są wysoce zaraźliwe i agresywne:

• Terapia antyretrowirusowa dla HIV/AIDS (e.g. efavirenz)
• Isoniazid (lek przeciwgruźliczy)
• Ethionamide (lek przeciwgruźliczy)
• Griseofulvin (antybiotyk przeciwgrzybiczy)
• Minocycline (antybiotyk)

Narkotyki:

• Amfetaminy (amfetamina, metamfetamina, MDMA i pochodne)
• Heroina
• Metadon

Inne:

• Teofilina (znalazła zastosowanie w leczeniu i zapobieganiu skurczom oskrzeli w przewlekłych chorobach układu oddechowego, takich jak: astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozedma płuc)
• Omeprazole (inhibitor pompy protonowej)
• Auranofin (leki przeciwartretyczny, antynowotworowy)
• Diethylpropion
• Domperidone (leczenie nudności i wymiotów, uczucia pełności w nadbrzuszu, bólu w nadbrzuszu i zarzucania treści żołądkowej)
• Penicillamine (lek stosowany w RZS, Choroba Wilsona (zwyrodnienie soczewkowo-wątrobowe). Ponadto stosuje się go w leczeniu i profilaktyce cystynurii i zatrucia ołowiem. Przewlekłe aktywne zapalenie wątroby)
• Sulindac (NLPZ)
• Heparin (lek przeciwzakrzepowy)
• Metotreksat (lek przeciwnowotworowy o działaniu antyproliferacyjnym, należy obecnie do najczęściej wykorzystywanych immunosupresantów w dermatologii, w małych dawkach przeciwzapalny)
• Statyny (słabe dowody)

Podsumowanie

Jeśli przyczyną ginekomastii jest aromatyzacja, rozwiązaniem są inhibitory aromatazy [pierwsza generacja IA: aminoglutetymid (lek przeciwdrgawkowy); druga: fadrazol, formestane; trzecia: letrozol, anastrazol, exemestane]. Niestety hamowanie aromatyzacji hamuje przyrosty masy, libido i powoduje zwiększone ryzyko kontuzji.

Jeśli powodem są środki z grupy 19-nortestosteronów, to się ich wystrzegaj, bo jedyny preparat zwalczający progesteron to RU-486 (stosowany, jako środek przerywający ciążę). Na niekorzyść stosowania SAA przemawia też fakt, iż terapia po cyklu może też być powodem huśtawki hormonalnej wywołującej ginekomastię (hCG, Clomid, Tamoxifen i inne SERM).

Jeśli powodem ginekomastii jest prolaktyna, to istnieje szereg środków, które mogą obniżyć jej stężenie (np. dostinex, cabergoline, kabergolina; dopamina).

Jeśli to ginekomastia polekowa lub z innych przyczyn, rozwiązaniem jest kontakt z endokrynologiem (np. może ją wywołać diuretyk oszczędzający potas, spironolakton, pochodna progesteronu. Ponadto działa, jako antagonista androgenów – ma negatywny wpływ na libido).

Źródła

Ronald S Swerdloff, MD, MACP and Chiu Ming Ng, FHKAM.

„Gynecomastia: Etiology, Diagnosis, and Treatment” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279105/

Joanna Niemiec, Janusz Ryś „Morfologia i immunocharakterystyka raka piersi w świetle nowych poglądów na temat karcinogenezy” https://www.termedia.pl/Morfologia-i-immunocharakterystyka-raka-piersi-w-swietle-nowych-pogladow-na-temat-karcinogenezy,60,18097,0,1.html

Kumar, Abbas, Aster ; “ Robbins. PATOLOGIA” II wydanie

E. Mutschler "Farmakologia i toksykologia", WYDANIE III

Walden PD, Ruan W, Feldman M, Kleinberg DL. Evidence that the Mammary Fat Pad Mediated the Action of Growth Hormone in Mammary Gland Development. Endocrinology. 1998;139(2):659–62

Izabella Czajka-Oraniec, *Wojciech Zgliczyński „Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu ginekomastii” http://www.czytelniamedyczna.pl/2964,postpy-w-rozpoznawaniu-i-leczeniu-ginekomastii.html

Mieritz MG, Sorensen K, Aksglaede L, et al. Elevated serum IGF-I, but unaltered sex steroid levels, in healthy boys with pubertal gynaecomastia. Clin Endocrinol (Oxf). 2014 May;80(5):691–8.

Ozen H, Akyol F, Toktas G, Eskicorapci S, Unluer E, Kuyumcuoglu U, Abay E, Cureklibatur I, Sengoz M, Yalcin V, Akpinar H, Zorlu F, Sengor F, Karaman I. Is prophylactic breast radiotherapy necessary in all patients with prostate cancer and gynecomastia and/or breast pain? J Urol. 2010 Aug;184(2):519–24.

Sasano H. Kimura m, Shizawa s, Kimura N, Nagua H, Aromatase and Steroid Receptors in Gynecomastia and Male Breast Carcinoma: an Immunohistochemical Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1996;81(8):3063–7.

Adriana Polańska1, Aleksandra Dańczak-Pazdrowska2, Ryszard Żaba1, Zygmunt Adamski „Zastosowanie metotreksatu w terapii wybranych autoimmunizacyjnych chorób tkanki łącznej — doświadczenia własne i przegląd danych literaturowych” https://journals.viamedica.pl/forum_dermatologicum/article/view/49623/38340

https://www.mp.pl/pacjent/leki/leki/subst.html?id=647

Pranav Dadhich,* Ranjith Ramasamy,1 Jason Scovell, Nathan Wilken, and Larry Lipshultz „Testosterone versus clomiphene citrate in managing symptoms of hypogonadism in men.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5508437/

Meier C1, Christ-Crain M, Christoffel-Courtin C, Staub JJ, Müller B. „Serum estradiol after single dose hCG administration correlates with Leydig cell reserve in hypogonadal men: reassessment of the hCG stimulation test.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16285473