Czym jest IBS? Dolegliwość pełna zagadek

Zespół jelita drażliwego (IBS - Irritable Bowel Syndrome) to przewlekłe i osłabiające zaburzenie żołądkowo-jelitowe, które dotyka 9% -23% populacji na całym świecie. Odsetek pacjentów generujących koszty w systemie opieki zdrowotnej związane z IBS wynosi 12% w podstawowej opiece zdrowotnej i jest zdecydowanie największą podgrupą w klinikach gastroenterologii.

1. Jak objawia się IBS?
2. IBS wywoływane jest przez bakterie?
3. Czy to IBS, zakażenie pasożytnicze, a może zupełnie co innego?
4. Serotonina a leczenie IBS
5. A może winny jest gluten?
6. W czym tkwi problem?
7. Podsumowanie

Zrozumienie IBS ewoluowało wraz z postępem naukowym, ale historycznie zespół jelita drażliwego rozpoznano ponad 150 lat temu. W 1849 r. Cumming napisał: „Raz występuje zaparcie, innym razem biegunka – u tej samej osoby. Jak choroba może przynosić dwa różne symptomy, nie jestem w stanie wyjaśnić”.

Jak objawia się IBS?

IBS może manifestować się zaparciami, biegunkami, uczuciem sytości, wzdęciami i bólami brzucha. Istnieje wiele koncepcji dotyczących patofizjologii IBS. Wg jednej z nich zespół jelita drażliwego polega na nadwrażliwości trzewnej prowadzącej do dyskomfortu lub bólu brzucha oraz innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych (biegunki, zaparć). Jednakże ciężko jest wyjaśnić zmienność objawów IBS (formy naprzemienne, mieszane). Niektórzy widzą źródło IBS w zaburzeniach psychologicznych, a objawy somatyczne są tylko odbiciem stresu, zaburzeń lękowych, zaburzeń adaptacyjnych, zaburzeń somatyzacyjnych, hipochondrycznych itd.

Coraz więcej dowodów wskazuje na rolę systemu immunologicznego w etiologii IBS, co wykazano głównie w badaniach nad mechanizmami IBS-PI. Około 1 na 10 pacjentów z IBS uważa, że IBS zaczął się od choroby zakaźnej. Badania prospektywne wykazały, że 3%-36% zakażeń jelitowych prowadzi do utrzymujących się nowych objawów IBS. Dokładna częstotliwość zależy od rodzaju infekcji.

Przykładowo:

• zakażenia wywołane przez rotawirusy są najczęstszą przyczyną ostrej biegunki u dzieci
• zakażenia żołądkowo-jelitowe o etiologii norowirusowej, np. wywołane przez wirusa Norwalk, charakteryzują: nudności, wymioty, wodniste biegunki i bóle brzucha

IBS wywoływane jest przez bakterie?

Badania wskazują, że zespół przerostu flory bakteryjnej jelita cienkiego (SIBO) jest powszechny w IBS, jednak pozostaje niejasne, czy SIBO powoduje IBS. Podobieństwo niektórych objawów, większa częstość występowania SIBO u pacjentów z zespołem jelita nadwrażliwego (irritable bowel syndrome – IBS) oraz poprawa kliniczna po antybiotykoterapii były podstawą teorii przerostu bakteryjnego w IBS.

Chociaż hipoteza nadmiernego przerostu bakterii IBS może być biologicznie wiarygodna, istnieje również silne uzasadnienie dla konkurencyjnych hipotez. Jest mało prawdopodobne, że SIBO jest główną przyczyną IBS u wszystkich pacjentów, ponieważ alternatywne wyjaśnienia również są rozsądne i możliwe do obrony.

Teoria przerostu bakteryjnego może wyjaśniać wiele elementów IBS, takich jak uczucie wzdęcia, pełności poposiłkowej, zaburzenia motoryki czy aktywacja układu immunologicznego. Nie wszyscy jednak akceptują tą teorię. Jej przeciwnicy uważają, że IBS jest zjawiskiem pierwotnym, w którym występują zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, nadwrażliwość czucia trzewnego i zaburzenia autonomiczne, co stwarza sprzyjające warunki do namnażania się bakterii i wtórnego przerostu bakteryjnego.

Co więcej, dane wskazują, że test użyty do ogłaszania hipotezy SIBO, test oddechowy z laktulozą w wydychanym powietrzu, być może w ogóle nie zmierzył SIBO! Nie mamy dowodów na to, że SIBO nie występowało przed IBS oraz iż po eskalacji objawów zespołu jelita nadwrażliwego nadal występował przerost flory bakteryjnej jelita cienkiego (SIBO).

Nie ma zależności dawka-odpowiedź, pomiędzy drobnoustrojami jelitowymi a objawami IBS. Związek pomiędzy SIBO i IBS jest wysoce niespójny. Wiele skutecznych terapii IBS w ogóle nie dotyczy SIBO, ale jest bardziej korzystne niż antybiotyki. IBS nie zachowuje się, jak tradycyjna choroba zakaźna, co sugeruje, że drobnoustroje nie powodują tego zespołu.

Czy to IBS, zakażenie pasożytnicze, a może zupełnie co innego?

Czasem objawy podobne do IBS mogą być spowodowane przez infekcje rota- lub norowirusami. Stwierdzono ponadto, iż rotawirus po wniknięciu do przewodu pokarmowego uszkadza enterocyty, co może prowadzić do przejściowych zaburzeń wchłaniania i trawienia. Z reguły infekcje wirusowe (np. spowodowane przez norowirusy) często ustępują samoistnie (poza przypadkami osób mających inne, towarzyszące schorzenia, przy immunosupresji, przy chorobach związanych z upośledzeniem układu immunologicznego np. AIDS).

Wydaje się jednak, iż infekcje bakteryjne, pierwotniakowe oraz robakami (np. Helminty są to robaki pasożytnicze stanowiące zróżnicowaną i istotną klinicznie grupę organizmów) mogą trwać dłużej i dawać szereg objawów, które przypominają IBS.

Przykłady:

• jednym z objawów klinicznych towarzyszących robaczycom są ostre lub przewlekłe biegunki, których nasilenie zależy od rodzaju/gatunku pasożyta i kondycji immunologicznej pacjenta,
• w przebiegu wielu zakażeń pasożytami jelitowymi odnotowuje się ból brzucha, nudności, utrzymujący się stan podgorączkowy,
• w badaniach prowadzonych przez Fekadu i wsp. u 57% pacjentów z HIV/AIDS i zarażonych pasożytami jelitowym stwierdzano przewlekłą biegunkę, podczas gdy u 3,4% obserwowano biegunkę ostrą,
• ok. 20% osób cierpiących na chorobę zapalną jelit (uchyłkowatość esicy) skarży się na napadowe skurcze jelit, ciągły dyskomfort w podbrzuszu, zaparcia i biegunki. Jest to choroba spowodowana przez powstanie uchyłków (zmian podobnych do butelki o średnicy od 0.5 do 1 cm, najczęściej występujących w esicy lub w pozostałych odcinkach okrężnicy),
• wśród objawów klinicznych infekcji Strongyloides stercoralis wyróżnia się np. bóle brzucha i objawy skórne. W przypadku powikłanej węgorczycy mogą wystąpić także nudności, wymioty, biegunka, zapalenie jelita grubego, co może być przyczyną utraty masy ciała i wyniszczenia organizmu pacjenta,
• wiele leków powoduje zaparcia, np. opioidy, nadużywanie środków przeczyszczających (mechanizm błędnego koła),
• wiele toksyn bakteryjnych wywołuje biegunki, np. przecinkowca cholery, toksyny Salmonelli, Shigelli, toksyny gronkowców i patogennych szczepów E. coli,
• biegunkę może wywołać np. przedawkowanie niektórych trudno wchłanianych substancji (w swoim czasie legendarne powikłania wywoływał „stack przedtreningowy” jednej z czołowych firm na rynku; do dzisiaj nie wiadomo, który składnik powodował „atrakcje”),
• wiele infekcji bakteryjnych (zarazkami inwazyjnymi) wywołuje zapalenia miejscowe i układowe,
• wiele środków farmakologicznych spotykanych w podejrzanych ziołach z Chin, Korei czy Tajlandii (np. “Supreme Slim 5.7”, „Slimming Plus Advanced”, „Zi Su Body Fat Health II”, „Zi Su Shou Shen Ying Yang Su II”) może wywoływać biegunkę, np. przez zawartość fenoloftaleiny (ponadto tą substancję podejrzewa się o rakotwórczość).

Ponadto, gdybym chciał choć w skrócie opisać wszystkie zespoły chorobowe oraz objawy wywołane przez leki, narkotyki, toksyczne zioła, jady węży, pająków, to ta praca miałaby 500 stron. Aby odnaleźć przyczynę zaburzeń należy wziąć pod uwagę dietę, wiek, współistniejące schorzenia, stosowane leki, używki, przebyte choroby. Przykład: u pewnego człowieka charakterystyczne były patologiczne, niskie stężenia testosteronu (wolnego i całkowitego) oraz kortyzolu. Dopiero później dowiedziałem się, iż przez wiele lat był alkoholikiem (negatywny wpływ etanolu na funkcjonowanie jąder jest dobrze znany). Trudno uznać IBS zaparcia, biegunki, uczucie sytości, wzdęcia i bóle brzucha za precyzyjne objawy wskazujące jednoznacznie na określoną przyczynę.

Sprawę komplikuje fakt, iż niektórzy rozróżniają:

• IBS-C (z zaparciami)
• IBS-D (z biegunkami)
• mieszany IBS (IBS-M).

Wydaje się, iż brak krwawień z przewodu pokarmowego, brak utraty wagi ciała (wyniszczenia), gorączki, niedokrwistości lub znacznych zmian spowodowanych niedrożnością jelit, wodobrzuszem itd., sugerują raczej IBS, niż poważne choroby.

Jako taki ból w nadbrzuszu może sugerować: zapalenie trzustki, nowotwory trzustki, zapalenie przełyku, wrzód trawienny. Ból w środkowej części brzucha: zapalenie trzustki, nowotwór złośliwy, perforację jelita, chłoniaka, zespół jelita drażliwego, zrosty, pękniętego tętniaka aorty itd. Ból w prawym dole biodrowym może sugerować chorobę Leśniowskiego-Crohna, wyrostek robaczkowy (zapalenie), zespół rakowiaka, guz, zapalenie uchyłków, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, nowotwór złośliwy itd.

Jak widać, nie da się postawić diagnozy bez wykonania wielu badań, na dodatek szukanie sposobów leczenia przez Internet jest błędem. Większość stron w Internecie, szczególnie poświęconych „alternatywnej medycynie” (współczesnemu szamaństwu), zawiera porady, które mogą zabić, a z pewnością zaszkodzą zdrowiu.

Tak samo często bezsensowne są porady wzięte rzekomo z „medycyny ludowej” z różnych egzotycznych zakątków świata, tj. leczenie raka witaminą C, sodą oczyszczoną, detoksykacja warzywami i owocami (jakby metale ciężkie zalegające w ustroju człowieka przez 50 lat dało się tak usunąć. Przykładowo kadm zalega w organizmie od 10 do 40 lat – taki ma czas połowicznego zaniku; ołów – połowa dawki znika dopiero po 20 latach, a posiada duże depozyty zgromadzone w kościach).

Serotonina a leczenie IBS

Serotonina jest jednym z kluczowych związków będących neuroprzekaźnikiem. Ponadto (o czym wie niewiele osób) jest mediatorem naczynioaktywnym – działa podobnie, jak histamina. Wpływa na skurcz naczyń w procesie krzepnięcia. Produkowana jest głównie przez niektóre neurony oraz komórki enterochromatofinowe. Reguluje motorykę jelit (a to właśnie ma kluczowe znaczenie w kontekście IBS). Ponadto większość leków przeciwdepresyjnych działa poprzez receptory (szczególnie 5-HT-2A, 5-HT-2C, 5-HT-3) oraz poprzez hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny i/lub serotoniny. Warto pamiętać, iż bardzo silnie na wyrzut serotoniny działają metamfetamina i amfetamina, dużo słabiej często nadużywana przez sportowców efedryna (występuje w postaci kropli, tabletek, syropów), średni potencjał ma często nielegalnie sprowadzana do Polski fentermina (często nadużywana, jako lek odchudzający przez zdesperowane kobiety).

Potencjał pod względem:

• wyrzutu serotoniny: metamfetamina (racemiczna) > amfetamina > fentermina > metamfetamina (lewoskrętna) > efedryna
• wychwytu zwrotnego serotoniny (5-HT): metamfetamina (racemiczna) > amfetamina > fentermina > metamfetamina (lewoskrętna) > efedryna

Ponadto serotoninę wiąże się z mechanizmami agresji. Jedna z teorii mówi o tym, iż receptory 5-HT1A oraz 5-HT1B są związane z agresją, ale odwrotnie, niż myślano (możliwe, iż kluczem jest hamowanie działania serotoniny w mózgu).

Serotonina odgrywa ważną rolę w procesie nocycepcji w trzewiach oraz w regulacji funkcji jelit. Oddziałuje szczególnie poprzez receptory 5-HT3 i 5-HT4. Odgrywa istotną rolę w kontrolowaniu motoryki, czucia i wewnętrznego wydzielania w przewodzie pokarmowym. Ponadto zaobserwowano, że stężenia 5-HT w osoczu są zmniejszone u pacjentów z IBS z zaparciami, ale zwiększone u osób z biegunką, szczególnie u pacjentów z nasilonymi objawami poposiłkowymi. Dlatego wywnioskowano, iż serotonina i jej receptory pełnią ważną rolę w tym kontekście.

Istnieje duże zainteresowanie środkami wykorzystującymi receptory 5-HT, jako możliwe cele terapeutyczne dla IBS. Wprowadzono do obrotu np. częściowego antagonistę receptorów 5-HT-4 – tegaserod (wg Mutschlera jest to częściowy antagonista, wg innych źródeł agonista 5-HT-4, a antagonista receptorów 5-HT-2B). Jest to środek prokinetyczny. Prokinetyki to leki przyspieszające opróżnienie żołądka i pasażu jelitowego poprzez mechanizmy neurohumoralne.

Obecnie stosowane prokinetyki to (stosowane w IBS-C):

• antagoniści receptora D2 - domperidon i metoklopramid
• agoniści receptora 5-HT-4 cisaprid i metoklopramid, także np. tegaserod
• agonista receptora motyliny – erytromycyna.

Obecnie stosowane środki hamujące wydzielanie i motorykę okrężnicy (stosowane w IBS-D):

• antagoniści receptora 5-HT-3 np. ramosetron, alosetron.

Tegaserod, mozapryd, prukalopryd nie są dopuszczone do obrotu w Polsce. Z tegaserodem wiąże się wiele kontrowersji: w 2007 roku lek ten został usunięty z rynku amerykańskiego, ponieważ analiza danych z badań klinicznych wykazała, że w porównaniu z placebo może on być odpowiedzialny za większą liczbę powikłań sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca, udar mózgu i niestabilna choroba wieńcowa.

W nowszych badaniach niektórzy autorzy (np. Binienda A.) postulują, iż ramosetron (antagonista receptora 5-HT3) jest najlepszy dla osób cierpiących na IBS-D (z biegunkami), z kolei tegaserod dla osób mających IBS-C (z zaparciami). Z kolei dla odmiany mieszanej sugeruje się leki z grupy inhibitorów hydroksylazy tryptofanu (np. LX1031). Sprawdza się on również w biegunkowej postaci IBS.

W obrocie są również środki wpływające na receptory serotoninowe o działaniu odchudzającym np. lorcaserin (agonista 5-HTC2 np. sprzedawany pod marką „BELVIQ” w formie HCL; dostępny od 2012 roku tylko w USA). Nielegalnie sprowadzany i sprzedawany w Polsce. Lorcaserin aktywuje proopiomelanokortynę poprzez wpływ na 5-HT2C. W efekcie działa dwojako. Po pierwsze, aktywuje uwalnianie hormonu peptydowego α-MSH, aktywuje też receptor MC4R. Może nieść to za sobą wiele skutków ubocznych związanych z serotoniną. Typowe to: nudności, bóle głowy, zmęczenie oraz zawroty głowy.

Warto pamiętać, iż na rynku były już dostępne leki wpływające na receptory serotoninowe np. benfluoreks. Aktywuje receptory 5-HT2 (typu B) w sercu poprzez oddziaływanie aktywnego metabolitu, norfenfluraminy. Zapewne jest to główny mechanizm odpowiadający za rozwój DI-VHD, czyli wywołanej przez leki zastawkowej choroby serca. Prawdopodobnie taka stymulacja wywołuje zwłóknienie płatków zastawki z wycofaniem i zespoleniem nici ścięgnistej. Bardzo wiele receptorów typu 5-HT2B znajduje się na zastawce mitralnej i aortalnej. Dlatego ostrożnie podchodziłbym do nowych środków w rodzaju tegaserodu czy alosetronu, czasem mogą wywołać poważne powikłania (z pewnością nie warto brać ich na własną rękę lub kupować z nieznanych źródeł w Internecie). Przykładowo, w niektórych krajach cisaprid wycofano lub jego stosowanie znacznie ograniczono z powodu niekorzystnego działania na czynność serca.

A może winny jest gluten?

W ramach zakończenia dodam, iż wiele badań sugeruje, iż dieta pozbawiona glutenu przynosi rezultaty w przypadku osób cierpiących z powodu IBD. Gluten jest kompleksem białek, głównie gliadyn i glutenin magazynowanych w zarodku ziaren pszenicy, ale również innych zbóż, między innymi w postaci sekalin w życie, hordein w jęczmieniu oraz awenin w owsie. Należy pamiętać, iż celiakia i nadwrażliwość na gluten dotyczą bardzo małej części populacji i „eliminacja w ciemno” u zdrowych ludzi nie ma żadnego sensu.

Pomimo rzadkości występowania schorzeń takich, jak:

• celiakia, ataksja glutenozależna, choroba Duhringa,
• alergia na pszenicę,
• nieautoimmunologicznych, niealergicznych nadwrażliwości (np. nieceliakalna nadwrażliwość na gluten),
• w USA wydano ponad 15,5 mld USD na sprzedaż detaliczną żywności bezglutenowej w 2016 r., a w Polsce w 2015 r. 48.2 mln dolarów!

Dla przeciwników glutenu mam złą informację. Skodje GI i wsp. sprawdzali, jak 59 osób zareaguje na dietę bezglutenową. Były to osoby bez celiakii. Badanie przeprowadzono w szpitalu uniwersyteckim Oslo w Norwegii od października 2014 r. do mają 2016 r.

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grup diet zawierających:

• gluten (5,7 g)
• fruktany (2,1 g)
• placebo.

Związki były ukryte w batonach muesli, podawano je przez 7 dni. Po 7 dniach przerwy, grupy zamieniano, aż wszyscy przeszli przez trzy różne próby. Objawy mierzono za pomocą skali oceny objawów zespołujelita drażliwego (GSRS-IBS).

Wyniki:

• najczęściej zaburzenia podobne do IBS wywoływały fruktany (węglowodany krótkołańcuchowe pochodzenia roślinnego, zawierające łańcuch cząsteczek fruktozy), a nie gluten!
• 13 uczestników miało najgorsze wyniki GSRS-IBS po spożyciu glutenu
• 22 uczestników miało najgorsze wyniki GSRS-IBS po spożyciu placebo
• 24 uczestników miało najgorsze wyniki GSRS-IBS po spożyciu fruktanów
• nie było różnicy w wynikach GSRS-IBS, między grupami glutenu i placebo.

Zdaniem współautorki pracy Jane Muir z Monash University, może to tłumaczyć, dlaczego osoby skarżące się na nadwrażliwe jelita odczuwają na diecie bezglutenowej poprawę, ale nie pozbywają się objawów całkowicie. Przez ograniczenie pszenicy zmniejszają one bowiem także ilość spożywanych fruktanów, wciąż jednak trafiają na nie w innych potrawach, choćby zawierających cebulę.

Bogatym źródłem fruktanów są rośliny takie, jak: pszenica, jęczmień, żyto, owies, cebula, czosnek, por, cykoria, szparagi, sałata, słonecznik, ciecierzyca, kapusta, karczochy. Fruktany stały się alternatywą w stosunku do fruktozy przy wykorzystaniu jako słodzik. Fruktany są zazwyczaj dobrze tolerowane, ale ich spożycie u niektórych zdrowych osób może wyzwolić powstanie dolegliwości brzusznych.

W czym tkwi problem?

Fruktany są bardzo cenne i uważane za niezwykle zdrowe. Do fruktanów zaliczamy np. inulinę. Znajduje się ona np. w cykorii, słoneczniku bulwiastym, mniszku lekarskim, omanie wielkim. Inulina podana doustnie przechodzi do dolnego odcinka układu pokarmowego, gdzie ulega fermentacji i podnosi populację bifidobakterii w jelicie grubym. Wzrost bifidobakterii może regulować stężenie cholesterolu i wchłanianie minerałów. Inulina dodana do pożywienia może brać udział w zapobieganiu rozwojowi chorób cywilizacyjnych, np. cukrzycy, otyłości. Na dodatek fruktany hamują rozwój mikroorganizmów patogennych poprzez stwarzanie niekorzystnych warunków środowiskowych (obniżenie pH treści jelitowej), konkurencję z innymi drobnoustrojami o substraty oraz o miejsce adhezji na nabłonku jelitowym, a także wytwarzanie przez niektóre szczepy substancji antybiotycznych. Wzbogacenie diety zwierząt laboratoryjnych w oligosacharydy zmniejszyło w stolcu liczbę drobnoustrojów z rodzaju Salmonella, natomiast dodatek inuliny i oligofruktozy ograniczył rozwój Candida w jelicie cienkim.

Podsumowanie

Na zakończenie dodam, iż inni naukowcy widzą przyczynę IBS w laktozie, fruktozie, sorbitolu i inne poliolach określanych mianem fermentujących oligo-, di-, monosacharydów i polioli (FODMAPs).

Gdzie leży prawda? Tego nie wiemy. Pełna lista środków do farmakologicznego leczenia różnych form IBS znajduje się tutaj: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4051916/table/T2/?report=objectonly

Moim zdaniem bardzo często dolegliwości mogą mieć źródło w głowie, a umysł jest w stanie wywołać bardzo wiele patologicznych objawów.

Referencje:

Lekha Saha “Irritable bowel syndrome: Pathogenesis, diagnosis, treatment, and evidence-based medicine” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4051916/

Patryk Lipiński, Irena Jankowska, Anna Liberek „Hiperaminotransferazemia w przebiegu zakażenia rotawirusem” https://www.termedia.pl/Hiperaminotransferazemia-w-przebiegu-zakazenia-rotawirusem,127,32421,0,0.html

Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster “ROBBINS PATOLOGIA” wydanie II, Wydawnictwo EDRA URBAN & PARTNERS

E. Mutschler „Farmakologia i toksykologia”

Agnieszka Pawełczyk, Renata Welc-Falęciak, Anna Bajer „Wybrane aspekty zarażeń helmintami (schistosoma sp., ascaris lumbricoides, strongyloides stercoralis) u osób ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)” http://www.przeglepidemiol.pzh.gov.pl/pobierz-artykul?id=2227

Emilia Kolarzyk „Antyodżywcze i antyzdrowotne aspekty żywienia człowieka”.

Anna Adamczyk „Prokinetyki w opiece paliatywnej” Katedra i Zakład Opieki Paliatywnej Akademii Medycznej w Bydgoszczy https://journals.viamedica.pl/advances_in_palliative_medicine/article/viewFile/29602/24355

Beattie DT1, Smith JA, Marquess D, Vickery RG, Armstrong SR, Pulido-Rios T, McCullough JL, Sandlund C, Richardson C, Mai N, Humphrey PP. „The 5-HT4 receptor agonist, tegaserod, is a potent 5-HT2B receptor antagonist in vitro and in vivo”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15466450

Witold Bartnik “Nowe leki w zaburzeniach czynnościowych przewodu pokarmowego” Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Centrum Onkologii, Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa https://journals.viamedica.pl/gastroenterologia_kliniczna/article/download/29300/24052

de Boer SF1, Koolhaas JM. “5-HT1A and 5-HT1B receptor agonists and aggression: a pharmacological challenge of the serotonin deficiency hypothesis.” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16310183

Jerzy Vetulani Neurochemia impulsywności i agresji http://strona.ppol.nazwa.pl/uploads/images/PP_1_2013/Vetulani99_PP1_2013.pdf

Joanna Gąsiorowska, Mieczysława Czerwionka-Szaflarska „Zespół przerostu flory bakteryjnej jelitacienkiego a zespół jelita nadwrażliwego” https://www.termedia.pl/Zespol-przerostu-flory-bakteryjnej-jelita-cienkiego-a-zespol-jelita-nadwrazliwego,41,21151,0,0.html

Benjamin Niland, MD and Brooks D. Cash “Health Benefits and Adverse Effects of a Gluten-Free Diet in Non–Celiac Disease Patients” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5866307/

Ewa Michota-Katulska, Magdalena Zegan, Karolina Leydy „Zasadność stosowania diety bezglutenowej” http://www.medrodzinna.pl/wp-content/uploads/2018/03/mr_2017_259-264.pdf

Anupam Rej1 and David Surendran Sanders “Gluten-Free Diet and Its ‘Cousins’ in Irritable Bowel Syndrome” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6266983/

Skodje GI1, Sarna VK2, Minelle IH3, Rolfsen KL3, Muir JG4, Gibson PR4, Veierød MB5, Henriksen C6, Lundin KEA7. “Fructan, Rather Than Gluten, Induces Symptoms in Patients With Self-Reported Non-Celiac Gluten Sensitivity”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29102613

https://www.pum.edu.pl/__data/assets/file/0009/57762/58-01_062-065.pdf

Marek Guzek, Bogusław Borys, Agnieszka Sulkowska, Marian Smoczyński “Rola nietolerancji pokarmowych w powstawaniu objawów zespołu jelita nadwrażliwego u dorosłych” https://journals.viamedica.pl/forum_medycyny_rodzinnej/article/viewFile/17990/14191

EWA CIEŚLIK, AGNIESZKA GĘBUSIA „ŻYWNOŚĆ FUNKCJONALNA Z DODATKIEM FRUKTANóW”

https://twojezdrowie.rmf24.pl/badz-fit/zdrowe-odzywianie/news-wrazliwy-na-gluten-niekoniecznie-moga-ci-przeszkadzac-frukta,nId,2464588