Ozempic jest handlową nazwą semaglutydu – peptydu będącego funkcjonalnym analogiem jednego z hormonów inkretynowych – peptydu glukagonopodobnego (GLP-1). Inkretyny są hormonami białkowymi, odpowiedzialnymi za poposiłkowe wydzielanie insuliny. Ludzki organizm produkuje dwa dotąd poznane hormony inkretynowe: peptyd glukagonopodobny (GLP-1) i glukozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP).
Inkretyny a cukrzyca
Inkretyny są tkankowymi hormonami jelitowymi, wydzielanymi przez endokrynne komórki jelitowe w odpowiedzi na spożycie pokarmu, które zwiększają wydzielanie insuliny przez komórki wewnątrzwydzielnicze trzustki, blokują wydzielanie glukagonu oraz hamują opróżnianie żołądka, ograniczając łaknienie i możliwość pobierania pokarmu. Efekt inkretynowy odgrywa kluczową rolę w regulacji poziomu glukozy we krwi, odpowiadając za ok. 50-70% reakcji insulinowej na spożycie posiłku.
U osób zdrowych uwalnianie GLP1 w odpowiedzi na posiłek następuje praktycznie błyskawicznie (w przeciągu 10 min) i jest ściśle skorelowane z wydzielaniem insuliny do układu krążenia. Natomiast u chorych na cukrzycę typu 2 lub cierpiących na nietolerancję glukozy, odpowiedź ta jest nieprawidłowa, związana z niskim poposiłkowym stężeniem GLP1, co skutkuje zmniejszeniem wydzielania insuliny w reakcji na posiłek, a tym samym podwyższonym poziomem cukru we krwi.
Problem otyłości
Z uwagi na istotną rolę GLP-1 w regulacji glikemii, pierwotnym przeznaczeniem analogów tego hormonu było leczenie cukrzycy typu 2. Ozempic zdobył dużą popularność, ale niekoniecznie ze względu na swoje pierwotne zastosowanie. Otóż uczucie sytości i pełności generowane przez GPL-1, czyli też analogi tego hormonu, okazało się odpowiadać za „efekt uboczny” stosowania leków z tej grupy w postaci znacznej utraty wagi.
Efekt ten zaowocował rejestracją niektórych analogów GPL-1 stricte jako leków odchudzających, jak w przypadku preparatów Wegovy czy Zepbound. Obecnie wskazania do stosowania leków z grupy analogów GPL-1, obok cukrzycy, zwykle obejmują również leczenie otyłości.
Zdrowie nerek i serca
Badania kliniczne z udziałem ludzi ponadto wykazały, że leki z grupy analogów GPL-1 mogą zmniejszać ryzyko chorób nerek i układu krążenia. Dlatego też, uwzględniając wyniki tych badań, rozszerzono wskazania do ich stosowania, m.in. wskazania dla leku Ozempic, do zapobiegania rozwojowi chorób serca i nerek związanych z przebiegiem cukrzycy typu 2.
Inne zalety
Natomiast wyniki prowadzonych w ostatnim czasie badań przedklinicznych na zwierzętach sugerują ponadto, że leki z grupy analogów GLP-1 mogą okazać się pomocne w leczeniu schorzeń wątroby, chorób neurodegeneracyjnych, mięśniowo-szkieletowych i nowotworowych oraz że mogą łagodzić stany zapalne, leżące u podstaw większości chorób przewlekłych.
Nie ma róży bez kolców - skutki uboczne OZEMPIC
Pomimo niezaprzeczalnych, potwierdzonych badaniami, szerokich korzystnych właściwości terapeutycznych, dostępne obecnie analogi GPL-1 mają też swoje wady, do których należy zaliczyć w pierwszej kolejności niepożądane efekty działania, takie jak:
- nudności
- wymioty
- drażliwość
- zaburzenia lękowo-depresyjne oraz
- atrofia mięśni (osłabienie i zanik mięśni)
Drugi problem polega na tym, że leki te są peptydami, czyli łańcuchami aminokwasów, które mogą ulegać trawieniu w układzie pokarmowym podobnie jak białka, więc muszą być podawane w postaci iniekcyjnej, co często spotyka się z brakiem akceptacji leczonych nimi pacjentów.
A co z sylwetką…?
Jak gminna wieść niesie, większość użytkowników analogów GPL-1 to nie osoby ze wskazaniami do ich stosowania stricte, czyli chorobliwie otyli i chorzy na cukrzycę typu 2, ale ludzie pragnący zrzucić kilka zbędnych kilogramów i poprawić swoją sylwetkę. Czy jednak w ich przypadku te leki to rzeczywiście dobry wybór…?
Koszmar dla mięśni i jędrnego ciała
Leki to jednak leki! Leki wykazują zawsze niepożądane efekty działania, które w przypadku analogów GPL-1 zostały już wyżej wymienione. A chyba najpoważniejszym z tych efektów, w kontekście kształtowania sylwetki, jest utrata masy mięśniowej. Jak bowiem dowodzą badania, utrata masy mięśniowej ma średnio ok. 50-procentowy udział w wielkości redukcji masy ciała na skutek terapii analogami GPL-1. Tak więc każdy, kto stracił pod wpływem semaglutydu przykładowo 10 kg, stracił przynajmniej 5 kg mięśni odpowiadających za jakość, estetykę i jędrność sylwetki
Na czym polega problem?
I jak się okazuje, jest to nie tylko problem estetyczny, ale również medyczny, związany ze stosowaniem analogów GPL-1. Otóż tkanka mięśniowa jest głównym konsumentem glukozy, kiedy więc spada masa tej tkanki, trudniej utrzymać prawidłowy poziom cukru we krwi. Dlatego też leki z tej grupy działają coraz słabiej przeciwcukrzycowo z czasem ich stosowania. Dlatego też ostatnio badane są z obiecującymi rezultatami terapie kojarzące analogi GPL-1 z antagonistami miostatyny – lekami poprawiającymi stan umięśnienia.
W poszukiwaniu korzystniejszej alternatywy
Dlatego obecnie naukowcy poszukują niepeptydowych związków drobnocząsteczkowych, zdolnych do aktywacji receptorów GPL-1, które mogłyby być stosowane w formie doustnej. Poszukiwania te zaowocowały już identyfikacją dwóch takich molekuł – wykorzystywanego w medycynie eksperymentalnej związku opatrzonego symbolem TT-OAD2 oraz potencjalnego leku w fazie badań klinicznych o nazwie orforglipron.
Zwrot ku naturze
Ponieważ jednak TT-OAD2 i orforglipron to molekuły syntetyczne, jak spodziewają się naukowcy, nie będą one wolne od niepożądanych efektów działania. Dlatego niektóre zespoły naukowe poszukują molekuł o cechach analogów GPL-1 pośród naturalnych związków aktywnych biologicznie.
W 2024 r., na Europejskim Kongresie ds. Otyłości w Wenecji, zaprezentowano wyniki badań, w których – po przeszukaniu łącznie 10 tys. związków roślinnych – zidentyfikowano dwie molekuły naturalne, aktywujące receptory GPL-1. Zgodnie z informacjami przekazanymi przez autorów tych badań, obie cząsteczki są składnikami bardzo powszechnych roślin zielarskich, których ekstrakty były podobno stosowane w przeszłości jako środki wpływające korzystnie na zdrowie metaboliczne ludzi. Jednak szczegóły dotyczące tych roślin i związków utrzymywane są w tajemnicy, do czasu przyznania autorom ochrony patentowej.
Inne kierunki poszukiwań bezpiecznej alternatywy
Poszukiwania biegną tu również w nieco innych kierunkach… Otóż chodzi o identyfikację takich molekuł naturalnych, które nie tyle aktywują receptory GPL-1, czyli – mówiąc fachowo – są stricte ich agonistami, co albo wywołują na drodze innych mechanizmów takie same efekty komórkowe, albo pobudzają uwalnianie inkretyn z endokrynnych komórek jelitowych, w sposób niezależny od mechanizmów związanych z pobieraniem pożywienia. A i na tym kierunku poszukiwań odnotowano już kilka sukcesów… Oto trzy najbardziej spektakularne przykłady.
Berberyna
Okazuje się, że berberyna – podstawowy aktywny biologicznie składnik berberysu zwyczajnego – indukuje wydzielanie GPL-1 przez endokrynne komórki jelitowe, z jednej strony poprzez aktywację swoistego szlaku sygnalizacyjnego, z drugiej zaś poprzez korzystną modyfikację profilu bakteryjnego probiotycznej mikroflory jelitowej, co może być podstawowym mechanizmem dowiedzionych w badaniach, przeciwcukrzycowych właściwości tej rośliny leczniczej.
Jak zauważają autorzy tych badań, niskie koszty suplementacji berberyny w porównaniu z leczeniem semaglutydem, ograniczone skutki uboczne oraz większa dostępność rynkowa powodują, że berberynę należałoby postrzegać jako obiecującego kandydata na lek uzupełniający w leczeniu cukrzycy typu 2.
Kurkumina
Ponieważ w badaniach klinicznych dowiedziono, że kurkumina – żółty barwnik kłącza kurkumy – obniża poziom glukozy i łagodzi stan zapalny u osób z cukrzycą typu 2, dlatego jeden z zespołów naukowych próbował wyjaśnić mechanizm jej aktywności przeciwcukrzycowej.
W badaniach tych wykazano, że kurkumina zwiększa ilościowo uwalnianie GPL-1 z endokrynnych komórek jelitowych w sposób zależny od wielkości jej dawki. Przy czym okazało się, że to nie tyle sama kurkumina, co powstające w efekcie jej utleniania w jelitach jej metabolity, aktywują swoiste komórkowe szlaki sygnalizacyjne i najsilniej stymulują uwalnianie GPL-1.
Jak podsumowali autorzy tych badań, uzyskane przez nich wyniki sugerują, że to głównie powstające w jelitach metabolity kurkuminy odpowiadają za jej aktywność przeciwcukrzycową. Zdaniem autorów tych badań, kurkumina powinna być postrzegana jako pro-lek wymagający aktywacji oksydacyjnej w celu pojawienia się jej bioaktywnych metabolitów, które działają poprzez wiązanie się z białkami docelowymi endokrynnych komórek jelitowych, powodując w ten sposób poprawę ich funkcjonalności.
Granat
Jedno z badań objęło próbą 40 kobiet z cukrzycą typu 2 w wieku 45–55 lat. Kobiety te zostały losowo podzielone na cztery 10-osobowe grupy: grupa kontrolna, grupa treningu oporowego, grupa spożywająca sok z granatów oraz grupa treningu oporowego i spożycia soku z granatów.
A wyniki tego badania pokazały, że 8 tygodni treningu oporowego z piciem soku z granatów znacząco zwiększyło we krwi poziomy GLP-1 i jednocześnie równie znacząco obniżyło poziom glukozy. Ponadto w wynikach wykazano, że wprawdzie sam trening oporowy również znacząco zwiększył poziom GLP-1 we krwi, nie zmniejszył jednak w sposób istotny statystycznie stężenia glukozy.
Natomiast w grupie kontrolnej i grupie spożycia soku z granatów nie zaobserwowano istotnych statystycznie zmian w poziomach GPL-1 i glukozy. Na podstawie wyników tego badania można stwierdzić, zdaniem jego autorów, że trening oporowy z piciem soku z granatów skutecznie poprawia kontrolę glikemii, a poprawę tę można przypisać wzrostowi poziomu GLP-1 w krwiobiegu.
Bezpieczna alternatywa
Dlatego też z pewnością lepszym wyborem dla ludzi dbających o sylwetkę będą suplementy diety tworzące naturalną alternatywę dla analogów GPL-1, oparte na ekstraktach z berberysu, kurkumy czy granatu. Tym bardziej że – jak dowiedziono w badaniach – berberyna, kurkumina i składniki aktywne granatu, przy swoich właściwościach przeciwcukrzycowych, działają jednocześnie pozytywnie na stan umięśnienia.
Autor: Sławomir Ambroziak
Źródła:
- https://www.scientificamerican.com/article/whats-the-secret-behind-ozempics-sweeping-health-benefits/
- https://www.nature.com/articles/s41392-024-01931-z
- https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-030-73234-9_36
- https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6746602/
- https://www.tandfonline.com/doi/10.1080/13813455.2023.2258559?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
- https://nfsr.sbmu.ac.ir/article-1-418-en.html
Analogi GLP-1 dużo mają skutków ubocznych.
Medscape:
Pacjenci z historią rodzinną niektórych nowotworów. Biorąc pod uwagę, że GLP-1 RA mogą zwiększać ryzyko raka tarczycy, pacjenci z osobistą lub rodzinną historią rdzeniastego raka tarczycy lub mnogiej neoplazji endokrynnej typu 2 nie powinni przyjmować tych leków.
Problemy z motoryką jelit. Ponieważ jednym z głównych mechanizmów działania tych leków jest spowolnienie pracy jelit, pacjenci z gastroparezą — cukrzycową lub inną — lub innymi problemami z motoryką jelit powinni unikać tych leków. Pacjenci z chorobą zapalną jelit również nie powinni stosować GLP-1 RA.
Zapalenie trzustki. Te leki mogą same w sobie zwiększać ryzyko poważnego zapalenia trzustki, dlatego nie zaleca się ich stosowania u pacjentów, którzy już mieli zapalenie trzustki.
Zaburzenia czynności nerek. eGFR [szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej] poniżej progu, zwykle około 30 ml/min/1,73 m2, wyklucza GLP-1 RA u niektórych pacjentów. Przed przepisaniem leku należy sprawdzić próg dawkowania poszczególnych leków.
I na koniec ciąża. Leków tych generalnie nie należy stosować w ciąży, a osoby w wieku rozrodczym, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować antykoncepcję podczas przyjmowania tych leków.
GLP-1 RAs: When Not to Prescribe
https://www.medscape.com/viewarticle/glp-1-ras-when-not-prescribe-2024a1000nd8?src=mbl_msp_android&ref=share