Estrogeny – przyczyna wszelkiego zła?

Widziałem wiele wyników badań mężczyzn w różnym wieku, od mających nieco ponad 20 lat do ponad 40. Bardzo często te osoby chciały stosować, już stosowały lub właśnie odstawiły farmakologię (np. sterydy anaboliczno-androgenne). Celowo zastosowałem taki ironiczny tytuł, gdyż wielu mężczyzn uważa estrogeny za źródło wszelkiego zła. Oczywiście ktoś mógłby zapytać, czy warto doradzać mężczyznom chcącym zaszkodzić swojemu zdrowiu?

Tylko przeważnie te osoby są zdeterminowane, by sięgać np. po prohormony czy SAA i lepiej, by zastosowały najmniej szkodliwe dla wątroby, nerek czy serca preparaty. Wbrew obiegowym opiniom estrogeny w pewnej ściśle określonej ilości wcale nie są szkodliwe dla mężczyzny.

Normy dla testosteronu i estrogenów u obu płci

„Produkcja”:

• panie wytwarzają ledwie 0,25 mg testosteronu dziennie [21],
• mężczyzna zaś, wg różnych źródeł, 6-7 mg testosteronu dziennie [22],
• u mężczyzny powstaje ok. 35-45 mcg estradiolu dziennie (0.130-0.165 μmol), z czego 20% jest produkowana przez jądra. 60% krążącego estradiolu jest wytwarzana w jądrach lub pochodzi z konwersji androgenów (wytwarzanych w jądrach). Reszta powstaje z obwodowej konwersji androgenów nadnerczowych (np. DHEA). Stężenie estradiolu w osoczu stanowi 1/200 stężenia testosteronu.

Normy:

• estradiolu w surowicy dla mężczyzny: 10-50 pg/mL,
• estradiolu w surowicy dla kobiety: zależy od fazy cyklu i może się wahać w granicach 20 do 750 pg/mL, [23]
• dla testosteronu całkowitego wynosi: 280-1080 ng/dL (mężczyźni) oraz mniej, niż 70 ng/dL (kobiety),
• testosteron wolny: 0.3-2 pg/mL; w ujęciu „%” testosteronu całkowitego jest to 0.1-0.3%. [23]

Czy od razu „na cyklu” należy stosować inhibitory aromatazy?

Bez badań laboratoryjnych stosowanie inhibitorów aromatazy jest kiepskim pomysłem. Znam kilka przypadków mężczyzn, którzy naturalnie mieli estrogeny (konkretnie estradiol) poniżej normy. Dla takiej osoby preparat z grupy IA jest fatalnym rozwiązaniem, gdyż nasili on np. odnoszone urazy i zmniejszy kulturystyczne efekty treningu. Tym bardziej, iż w wielu tkankach estrogeny są syntetyzowane lokalnie poprzez ekspresję aromatazy np. w tkance tłuszczowej, osteoblastach i komórkach śródbłonka. [18]

W skrócie niedobór estrogenów u mężczyzny oznacza:

• spadek libido, zaburzenia wzwodu i inne problemy seksualne (to głównie estradiol, nie testosteron regulują możliwość odbycia stosunku seksualnego przez mężczyznę. Oczywiście testosteron jest tu prohormonem, więc nie twierdzę, iż jego zbyt niskie stężenia są korzystne. Odwrotnie jest u kobiet, tam pożądanie w dużym stopniu reguluje testosteron, nie estradiol). „Deficyt aromatazy, powodujący krańcowo niskie stężenia E-2, może mieć znaczenie w aktywności seksualnej mężczyzn nie wpływając równocześnie na ich identyfikację płciową i orientację seksualną. U pacjentów z wrodzonym brakiem aromatazy w czasie substytucji małymi dawkami E-2 (i tylko wtedy) stwierdzano istotne zmiany w zachowaniach seksualnych. Po podaniu estradiolu wzrastała częstość odbywanych stosunków płciowych, masturbacji i fantazji erotycznych”, [25]
• kiepską regenerację - estradiol ma wpływ na komórki satelitarne. [20] Dodatkowo u zwierząt wykazano zmniejszenie ekspresji makrofagów i neutrofili w mięśniach (po urazie lub treningu) wskutek oddziaływania estrogenu,
• słabe przyrosty masy mięśniowej, zapewne poprzez wpływ estrogenów na GH (hormon wzrostu) / IGF-1. Wykazano, iż u ludzi tamoxifen wywołuje drastyczne spadki ilości IGF-1, nawet o 38.3% po 3 miesiącach podawania 2 x 10 mg nolvadexu dziennie! Przed kuracją poziom IGF-1 wynosił of 113.2 +/- 15.5 mcg/l, po 3 miesiącach podawania tamoxifenu 70 +/- 7.9 mcg/l. Dodatkowo odpowiedź hormonu wzrostu na GHRH (hormon uwalniający hormon wzrostu) była znacznie zredukowana (3.2 +/- 0.2 mcg/l, 18.2 mcg/min) [15]. Uwaga - u kobiet po menopauzie testosteron (1.25 g/d Androgel 1% dziennie przez 21 dni) lub progesteron (100 mg dziennie) zwiększają syntezę białek mięśniowych nawet o 50%. Tymczasem podawanie estradiolu nie przyniosło tam rezultatów. [19] Ale podawano tam ledwie 0.1 mg estradiolu dziennie, a więc znikomą ilość w porównaniu do t. czy progesteronu.
• osteoporozę,
• problemy z sercem i układem krążenia (zaburzenia profilu lipidowego),
• problemy ze stawami i więzadłami - choroba zwyrodnieniowa stawów w 80% występowała u kobiet, a większość z nich dotknęła ~ 4 lata po menopauzie (gdy znacznie spada ilość estradiolu) [16] lub po zaprzestaniu hormonalnej terapii zastępczej związanej z menopauzą. Podobnie choroba zwyrodnieniowa rozwijała się u kobiet, u których zastosowano silną supresję estrogenów, podając im inhibitory aromatazy (które blokują powstawanie estrogenów). [17]

Estradiol – regulator przyrostu tkanki tłuszczowej oraz mięśni u mężczyzn

Testosteron u mężczyzny podlega przemianie do estrogenów:

testosteron => działanie kompleksu enzymatycznego CYP19; aromataza => estrogeny, w tym estradiol

To zapewne estradiol reguluje przyrosty tkanki tłuszczowej mężczyzn. Z badań Joela S. Finkelsteina [1] wynika, iż estrogeny są niezbędne dla hipertrofii. Mężczyźni, którzy otrzymali 10 g żelu z testosteronem dziennie uzyskali większy przyrost, niż grupa, w której blokowano aromatyzację przy użyciu anastrazolu (przy tej samej dziennej dawce żelu z testosteronem). Co więcej, mężczyźni u których zablokowano aromatyzację (powstawanie estrogenów) nabrali zdecydowanie więcej tłuszczu (całkowitego, podskórnego, wisceralnego) dla dawek 1.25, 5 oraz 10 g żelu z testosteronem dziennie, w porównaniu do grupy stosującej tylko żel z testosteronem. A to niezbicie świadczy o tym, iż hormony (błędnie postrzegane, jako „kobiece”) regulują skład ciała mężczyzny.

Oczywiście do zagadnienia nie należy podchodzić bezkrytycznie. Zarówno niedobór, jak i nadmiar dowolnych hormonów może przynosić ciężkie skutki uboczne i jest wiązany z wieloma chorobami.

Estrogen a siła mięśni u kobiet

W meta analizie Greising SM i wsp. [8] obejmującej 23 badania i 10 000 kobiet po menopauzie wykazano, iż te z pań, które otrzymywały terapię hormonalną (estrogeny) miały ~ 5% większą siłę w porównaniu do grupy kontrolnej (której nic nie podawano). W niektórych testach siły różnica wynosiła nawet ~ 10%. Co ciekawe, w przypadku terapii hormonalnej u pań, estrogeny działają poprzez poprawę jakości mięśni, a nie poprzez ich hipertrofię. Podobnie wykazano na bliźniaczkach jednojajowych, iż estrogeny wspierają funkcjonowanie mięśni. Celem badań było ustalenie, czy długotrwała estrogenowa terapia hormonalna jest związana z funkcjonowaniem mięśni kończyn dolnych. Starano się tam zminimalizować wpływy genetyczne (bliźnięta) oraz środowiskowe. Nie znaleziono różnicy w maksymalnej izometrycznej sile prostowania nogi, niezależnie czy podawano estrogeny czy nie.

Jednakże terapia hormonalna miała wpływ na szybkość chodu i moc nóg. Dodatkowo, ta z sióstr, której podawano estrogeny, miała większą względną powierzchnię mięśni, a mniej tłuszczu w udzie, w porównaniu do swojej bliźniaczki. Podobnie wykazano, iż mięśnie myszy pozbawionych jajników są 10-20% słabsze, w porównaniu do myszy, u których dokonywano udawanej operacji lub którym podawano estrogeny. [9-11]

Niestety u pań: estrogenowa terapia zastępcza (ETZ, estrogen replacement therapy) z użyciem 2 mg dziennie zmikronizowanego E2 podawanego doustnie powoduje podwyższenie stężenia SHBG o 160% oraz obniżenie wolnego T o około 42%. Tego działania ubocznego nie wykazuje estrogenna substytucja transdermalna. [24] A to znaczy, że taka terapia może znacząco wpłynąć na ilość aktywnych hormonów anabolicznych (większość testosteronu jest związana, zwykle w 98-99%). Nie dość, że wzrośnie ilość globuliny wiążącej chociażby testosteron, to jeszcze ilość t. wolnego spada drastycznie.

Estrogen a funkcjonowanie mięśni

We wnętrzu włókna mięśniowego znajdują się liczne włókienka kurczliwe (zwane miofibrylami) o średnicy 1-3 um.Miofibryle zbudowane są przede wszystkim z 2 rodzajów białek: aktyny i miozyny. Siła kurczącego się mięśnia zależy od oddziaływania aktyny i miozyny. [26] Miozyna jest określana, jako motor molekularny w mięśniach, ponieważ podczas skurczu, w połączeniu z hydrolizą trifosforanu adenozyny (ATP), białko zmienia konformację pomiędzy słabymi i mocnymi wiązaniami strukturalnymi. Warto zauważyć, że siła jest generowana tylko wtedy, gdy ciężkie łańcuchy miozynowe (tzw. główki miozynowe) są w stanie silnego wiązania z aktyną. Wykazano, że ciężkie łańcuchy miozynowe w różnym stopniu podlegają wiązaniu z aktyną. U młodych zwierząt frakcja 0,316 ± 0,021 ciężkich łańcuchów była silnie związana z aktyną. Z kolei tylko 0,221 ± 0,013 we włóknach starych szczurów. Była to przełomowa obserwacja pokazująca, że 30% ubytek silnie wiążącej miozyny we włóknach u starszych szczurów, odpowiada 30% ubytkowi siły właściwej w tych włóknach. Ważnym krokiem w określeniu, w jaki sposób estradiol jest w stanie zmienić funkcję miozyny podczas skurczu mięśni było zrozumienie, w jaki sposób estradiol zazwyczaj działa w komórkach.

Najlepiej opisanymi działaniami estradiolu są jego efekty genomiczne. Te efekty genomowe są pośredniczone przez jądrowe receptory α- i β-estrogenowe (ER), które działają, jako czynniki transkrypcyjne, gdy są związane ze swoim ligandem. Aby tego rodzaju mechanizm estrogenowy mógłby zaistnieć w mięśniach szkieletowych, należałoby oczekiwać, że ER we włóknach mięśniowych reagowałby na poziomy krążącego estradiolu. To znaczy, mięśnie szkieletowe musiałyby odpowiadać, jak na steroidy. U samic szczura po usunięciu jajników w tkankach innych, niż mięśniowe, ekspresja α-ER sygnałowego RNA wzrosła nawet trzykrotnie. Nie odnotowano zmiany ekspresji, gdy szczurom po operacji podawano estradiol.

W skrócie - estradiol wywiera działanie na mięśnie poprzez:

• wpływ na ilość ciężkich łańcuchów miozynowych (tzw. główek miozynowych) => siła mięśni (siła skurczu),
• inicjację szlaku sygnałowego lub regulację genów, co wywołuje obniżenie stresu oksydacyjnego we włóknach mięśniowych (zresztą estron oraz estradiol należą do najbardziej znanych antyoksydantów egzogennych), [12-13]
• bezpośrednie działanie antyoksydacyjne, co chroni strukturę miozyny i ma wpływ na siłę mięśni.

Na podstawie: Dawn A. Lowe, Kristen A. Baltgalvis, Sarah M. Greising „Mechanisms behind Estrogens’ Beneficial Effect on Muscle Strength in Females” [14]

Estrogeny a działanie prozakrzepowe

Estrogeny wykazują działanie prozakrzepowe przez podwyższenie aktywności czynnika krzepnięcia VII, obniżenie stężeń naturalnych antykoagulantów: AT, białka S oraz przez generację trombiny. [2] Już przy znikomej dawce 200 mg testosteronu tygodniowo należy liczyć się z 2.5-krotnym wzrostem stężeń testosteronu i estradiolu! [3]

Estrogeny a seks

Testosteron jest skorelowany z pożądaniem u kobiet, nie u mężczyzn [4,5]. U mężczyzn silna supresja aromatazy, blokowanie powstawanie estrogenów powoduje zmniejszone libido: u 37.5% pacjentów, którym podawano anastrazol wystąpiły np. zmniejszone libido, obrzęki nóg i depresja. [6] To samo dotyczy letrozolu (femara), niesteroidowego inhibitora aromatazy.

W jednym z badań 2.5 mg letrozolu 1 x w tygodniu, w ciągu 6 tygodni zwiększyło poziom testosteronu nawet ponad poziom fizjologiczny. Niestety pociągnęło to za sobą również zmniejszone libido, bóle głowy oraz wzrost wskaźników wątrobowych. [7] U mężczyzn ważniejszy jest estradiol (tradycyjnie i błędnie określany, jako hormon kobiecy). Dużą rolę odgrywa na pewno dihydrotestosteron, co wykazano w badaniach nad inhibitorami 5-α-reduktazy steroidowej np. były to mniejsza chęć na seks (nic dziwnego, skoro redukuje się poziom 5-alfa-DHT), niezdolność do posiadania lub podtrzymania erekcji, spadek wydolności seksualnej, pożądania, popędu itd.

Podsumowanie

Z pewnością nie warto silnie tłumić aktywności kompleksu aromatazy (ilości powstających estrogenów), o ile nie występuje np. silna retencja wody, sodu [27-28], nadciśnienie tętnicze lub tętnicze nadciśnienie płucne (ang. pulmonary arterial hypertension; PAH) [29], zwiększone odkładanie tkanki tłuszczowej czy ginekomastia (może być powiązana z estradiolem, jak i z progesteronem).

Czy warto to robić czy też nie, odpowiedzi mogą dać badania laboratoryjne, w szczególności testosteronu całkowitego, estradiolu, LH, FSH.

Referencje: 1. Joel S. Finkelstein, M.D., Hang Lee, Ph.D., Sherri-Ann M. Burnett-Bowie, M.D., M.P.H., J. Carl Pallais, M.D., M.P.H., Elaine W. Yu, M.D., Lawrence F. Borges, M.D., Brent F. Jones, M.D., Christopher V. Barry, M.P.H., Kendra E. Wulczyn, B.A., Bijoy J. Thomas, M.D., and Benjamin Z. Leder, M.D. “Gonadal Steroids and Body Composition, Strength, and Sexual Function in Men” 2. Renata Świątkowska-Stodulska, Anna Babińska, Krzysztof Sworczak „WPŁYW WYBRANYCH HORMONóW NA POSZCZEGóLNE PARAMETRY UKŁADU HEMOSTAZY” https://www.researchgate.net/profile/Krzysztof_Sworczak/publication/5673753_Effect_of_selected_hormones_on_particular_parameters_of_hemostasis/links/09e4150de9ea9f2dc2000000/Effect-of-selected-hormones-on-particular-parameters-of-hemostasis.pdf 3. Wallace EM1, Gow SM, Wu FC “Comparison between testosterone enanthate-induced azoospermia and oligozoospermia in a male contraceptive study. I: Plasma luteinizing hormone, follicle stimulating hormone, testosterone, estradiol, and inhibin concentrations.” J Clin Endocrinol Metab. 1993 Jul;77(1):290-3. 4. Nappi RE1. „To be or not to be in sexual desire: the androgen dilemma”. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26176767 5. Wåhlin-Jacobsen S1, Pedersen AT, Kristensen E, Laessøe NC, Lundqvist M, Cohen AS, Hougaard DM, Giraldi A. “Is there a correlation between androgens and sexual desire in women?” 6. H. Visram, MD MSc,* F. Kanji, MSc, S.F. Dent, MD BSc “Endocrine therapy for male breast cancer: rates of toxicity and adherence” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2949363/ 7. Ring JD1, Lwin AA, Köhler TS. “Current medical management of endocrine-related male infertility” http://www.ajandrology.com/temp/AsianJAndrol183357-3948245_105802.pdf 8. Greising SM, Baltgalvis KA, Lowe DA, Warren GL. Hormone therapy and skeletal muscle strength: a meta-analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64:1071–81. 9. Moran AL, Nelson SA, Landisch RM, Warren GL, Lowe DA. Estradiol replacement reverses ovariectomy-induced muscle contractile and myosin dysfunction in mature female mice. J Appl Physiol. 2007;102:1387–93. 10. Moran AL, Warren GL, Lowe DA. Removal of ovarian hormones from mature mice detrimentally affects muscle contractile function and myosin structural distribution. J Appl Physiol. 2006;100:548–59. 11. Warren GL, Moran AL, Hogan HA, Lin AS, Guldberg RE, Lowe DA. Voluntary run training but not estradiol deficiency alters the tibial bone-soleus muscle functional relationship in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007 12. Agnieszka Ciesielska, Ilona Joniec, Anna Członkowska „Rola estrogenów w patogenezie chorób neurodegeneracyjnych” http://old.ipin.edu.pl/fpn/archiwum/2002/02/FwPiN_2-2002-04.pdf 13. ARKADIUSZ CZAJKA „WOLNE RODNIKI TLENOWE A MECHANIZMY OBRONNE ORGANIZMU” Nowiny Lekarskie 2006, 75, 6, 582–586 http://www.nowinylekarskie.ump.edu.pl/uploads/2006/6/582_6_75_2006.pdf 14. Dawn A. Lowe, Kristen A. Baltgalvis, Sarah M. Greising „Mechanisms behind Estrogens’ Beneficial Effect on Muscle Strength in Females” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2873087/ 15. Mandalà M1, Moro C, Ferretti G, Calabro MG, Nolè F, Rocca A, Munzone E, Castro A, Curigliano G. “Effect of tamoxifen on GH and IGF-1 serum level in stage I-II breast cancer patients.” Anticancer Res. 2001 Jan-Feb;21(1B):585-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11299809 16. Barbara Grzechocińska “Problemy okresu menopauzy. Możliwości terapii” Borgis - Medycyna Rodzinna 2/2004, s. 55-60 17. Anna Fenton & Nick Panay „Estrogen, menopause and joint” Published online: 25 Feb 2016 http://www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/13697137.2016.1151151 18. D.R.Leblanc “The effect of estrogen on tendon and ligament metabolism and function” https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960076017301590?via%3Dihub#bib0125 19. Smith GI1, Yoshino J, Reeds DN, Bradley D, Burrows RE, Heisey HD, Moseley AC, Mittendorfer B. Testosterone and progesterone, but not estradiol, stimulate muscle protein synthesis in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Jan;99(1):256-65. doi: 10.1210/jc.2013-2835. Epub 2013 Dec 20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24203065 20. Enns DL1, Tiidus PM. “The influence of estrogen on skeletal muscle: sex matters” 21. „Androgeny u kobiet” http://www.termedia.pl/Journal/-4/pdf-6328-1?filename=Androgeny%20u%20kobiet.pdf 22. Michał Rabijewski, Wojciech Zgliczyński - "Zespół niedoboru testosteronu u mężczyzn w starszym wieku", "Testosterone deficiency syndrome in elderly men" http://www.akademiamedycyny.pl/geriatria/archiwum/200901_geriatria_Zespol%20niedoboru%20testosteronu%20Rabijewski.pdf 23. Kathleen Deska PAGANA, Timothy J. PAGANA „Testy laboratoryjne i badania diagnostyczne w medycynie” 24. Dariusz Rapa, Tomasz Paszkowski „Suplementacja testosteronem a seksualność kobiet” https://journals.viamedica.pl/seksuologia_polska/article/viewFile/33628/24671 25. Andrzej Gomuła „Wpływ hormonów płciowych i neurotransmiterów na funkcje i zachowania seksualne” https://journals.viamedica.pl/seksuologia_polska/article/viewFile/33602/24645 26. “Fizjologiczne podstawy wysiłku fizycznego” Podręcznik dla studentów akademii wychowania fizycznego i akademii medycznych pod redakcją prof. dr. hab. n. med. Jana Górskiego 27. Nina S. Stachenfeld „Sex Hormone Effects on Body Fluid Regulation” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2849969/ 28. Kontturi MJ, Sotaniemi EA. „Prevention of body fluid retention by furosemide during estrogen therapy of prostatic cancer”. 29. Stevan P. Tofovic, M.D., Ph.D.1 and Edwin K. Jackson, Ph.D. „Estrogens in Men: Another Layer of Complexity of Estradiol Metabolism in Pulmonary Hypertension” https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4872673/